Auf dem Weg zum menschlichen Pangenom steht die umfassendste Karte der Gene und Varianten bereit.

Das Ziel des menschlichen Pangenoms , die Erstellung eines vollständigen „Atlas“ der menschlichen Gene und all ihrer möglichen Varianten , rückt näher. 22 Jahre nach Abschluss des Humangenomprojekts, bei dem 2003 die erste Sequenzierung des menschlichen Genoms aus der DNA einer Handvoll Menschen erstellt wurde, und 10 Jahre nach dem 1000-Genome-Projekt, bei dem 2015 der genetische Code von über 2.500 Personen sequenziert wurde, gaben heute zwei Studien in „Nature“ Ergebnisse bekannt, die den „vollständigsten Überblick über das menschliche Genom“ bieten, der bisher verfügbar ist. Die Autoren bezeichnen diese Daten als „eine Fundgrube“. Sie sind das Ergebnis der „Neuanalyse“ von über 1.000 DNA-Proben aus dem 1000-Genome-Projekt, die dank der in den letzten Jahren entwickelten Sequenzierungstechnologien möglich wurde. Das Europäische Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL) in Heidelberg und die Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU) in Deutschland leiten das Projekt. Sie arbeiten außerdem für die erste Studie mit dem Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona, Spanien, und dem Siegfried Schloissnig Institut für Molekulare Pathologie (IMP) in Wien, Österreich, zusammen, für die zweite Studie mit den US-Zentren des Human Genome Structural Variation Consortium.
„Vor etwa 15 Jahren“, erinnert sich Jan Korbel, Gruppenleiter und Interimsdirektor des EMBL sowie Co-Autor beider Studien, „basierte die Sequenzierung des menschlichen Genoms größtenteils auf der Analyse kleiner DNA-Abschnitte. Diese waren zwar wertvoll, reichten aber nicht aus, um ein vollständiges Genom zu rekonstruieren. Seit etwa fünf Jahren gibt es jedoch neben den „Short-Read“-Technologien, die jeweils nur winzige DNA-Fragmente lesen können, auch „Long-Read“-Technologien: Die DNA-Lesekapazität erreicht mittlerweile Zehntausende von Buchstaben gleichzeitig und ermöglicht es, das gesamte Genom zu rekonstruieren und die genetische Variation in all seinen Teilen zu bewerten.“ Mit diesen beiden Studien, erklärt Korbel, „wollten wir die Leistungsfähigkeit dieser neuen Methoden nutzen, um mehr über die genetische Variabilität des Menschen zu erfahren“, die jeden von uns einzigartig macht und eine Schlüsselrolle bei Gesundheit und Krankheit spielt. Diese Variabilität kann sich in winzigen Unterschieden (einem oder wenigen unterschiedlichen DNA-Buchstaben) ebenso äußern wie in ganzen DNA-Stücken, die gelöscht, invertiert, wiederholt oder hinzugefügt werden. Diese strukturellen Varianten können verschiedene Pathologien, einschließlich Krebs, verursachen und sind heute so vollständig wie möglich „kartiert“.
Im Rahmen der ersten Studie wurden 1.019 Genome aus 26 Populationen aus fünf Kontinenten neu sequenziert und dabei eine „Fundgrube genetischer Variationen“ freigelegt, die vor allem in repetitiven DNA-Regionen verborgen sind – also in Bereichen des genetischen Codes, die einst als „Müll“ galten oder zu schwierig zu untersuchen waren. Durch die Neuanalyse der untersuchten Genome mit neuen Techniken fanden und kategorisierten die Wissenschaftler „über 167.000 Strukturvarianten, womit sich die bekannte Menge an Strukturvariationen“ in der menschlichen DNA verdoppelt hat; bei jedem Menschen betrugen die Veränderungen im Mittel 7,5 Millionen Buchstaben. „Dies ist ein wichtiger Schritt bei der Kartierung der blinden Flecken des menschlichen Genoms und der Verringerung der Verzerrung, die lange Zeit Genome europäischen Ursprungs bevorzugt hat. Damit wird der Weg für wirksame Tests und Therapien für Menschen auf der ganzen Welt geebnet“, sagt Bernardo Rodríguez-Martín, Co-Leitautor der Studie, der vor seinem Wechsel zum CRG am EMBL tätig war.
Den Forschern zufolge könnten die Ergebnisse dieser ersten Studie die 2023 vom Human Pangenome Reference Project veröffentlichten Informationen um mehr als das Zwanzigfache erweitern. Da „etwa drei von fünf (59 %) der entdeckten Varianten bei weniger als einem Prozent der analysierten Personen vorhanden waren – ein Seltenheitsgrad, der für die Diagnose genetischer Erkrankungen entscheidend ist, da er dazu beitragen kann, harmlose Varianten effektiver herauszufiltern“, haben die Autoren „die Liste der vermuteten Mutationen von Zehntausenden auf wenige Hundert reduziert und so den Weg zur Diagnose seltener genetischer Syndrome und anderer Erkrankungen, einschließlich Krebs, beschleunigt.“ Darüber hinaus hat die Studie einen neuen Mechanismus aufgeklärt, durch den Transposons, sogenannte „springende Gene“, dazu beitragen können, DNA-Abschnitte an neue Positionen innerhalb des Genoms zu verschieben und so neue Varianten entstehen zu lassen. Dies stellt einen Fortschritt im biologischen Wissen dar, aber auch einen konkreten Beitrag zur Präzisionsmedizin.
Die zweite Studie konzentrierte sich auf eine Stichprobe von nur 65 Genomen , durchforstete diese mit mehreren leistungsstarken Sequenzierungsmethoden und rekonstruierte sie mit einem bislang unerreichten Detailgrad. Den Wissenschaftlern gelang es, selbst die schwierigsten DNA-Abschnitte zu entschlüsseln, darunter die Zentromere der Chromosomen, die Verbindungsstellen der beiden Chromosomenarme. Die nahezu vollständige und lückenlose Zusammensetzung jedes Chromosoms der untersuchten Probanden half den Autoren, große genetische Varianten in Regionen zu entdecken, die in der ersten und anderen früheren Arbeiten nicht berücksichtigt worden waren.
Für beide Studien wurden innovative Algorithmen entwickelt, um sowohl die Breite der Analyse (erste Studie) als auch die Tiefe der Analyse (zweite Studie) sicherzustellen. „Eine Studie verwendet eine geringere Sequenzierleistung, aber eine deutlich größere Kohorte. Die andere nutzt eine kleinere Kohorte, aber eine deutlich höhere Sequenzierleistung pro Probe. Dies führte zu ergänzenden Schlussfolgerungen“, erklärt Korbel.
„Mit diesen Studien“, so Tobias Marschall, HHU-Professor und Co-Autor beider Arbeiten, „haben wir eine umfassende und klinisch relevante Ressource geschaffen, die nun von Forschern weltweit genutzt werden kann, um die Ursprünge der menschlichen genomischen Variabilität besser zu verstehen und zu beobachten, wie sie von einer Vielzahl verschiedener Faktoren beeinflusst wird. Dies ist ein hervorragendes Beispiel für kollaborative Forschung, die neue Perspektiven in der Genomforschung eröffnet und einen Schritt vorwärts in Richtung eines vollständigeren menschlichen Pangenoms darstellt.“ (von Paola Olgiati )
Adnkronos International (AKI)