Chronische lymphatische Leukämie, neue Therapie für Patienten, die Resistenzen überwinden

Jedes Jahr erhalten Tausende von Menschen eine Diagnose, die alles verändert, auch wenn sie zunächst keine Symptome verursacht. Dies ist der Fall bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL), einer Form von Blutkrebs, die vor allem ältere Menschen betrifft und die den Patienten in vielen Fällen jahrelang begleitet, bevor sie wirklich spürbar wird. Wenn es sich jedoch manifestiert, kann dies durch starke Müdigkeit, leichtes, aber anhaltendes Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust oder eine Vergrößerung der Lymphknoten und der Milz geschehen. Und damit verändert sich auch der Alltag. Allein in Latium gibt es schätzungsweise 275 Neudiagnosen von chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), was 10 % aller Neuerkrankungen im ganzen Land (ungefähr 2.750) entspricht. Es handelt sich um eine hämatologische Neoplasie, die vorwiegend ältere Menschen betrifft – das Durchschnittsalter bei der Diagnose liegt bei etwa 70 Jahren – oft in Verbindung mit anderen Begleiterkrankungen. Daher ist es wichtig, wirksame und gut verträgliche Therapien anzubieten, auch für Patienten, die mit einem Rückfall der Krankheit zu kämpfen haben. Einen großen Fortschritt stellt eine innovative zielgerichtete Therapie mit dem Namen Pirtobrutinib dar, die vor Kurzem von der Europäischen Kommission zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie zugelassen wurde, die zuvor mit einem BTK-Hemmer behandelt wurden.

Wenn die Krankheit zurückkehrt

Die Krankheit ist durch die Ansammlung von B-Lymphozyten (einer Art weißer Blutkörperchen) im Blut, Knochenmark, den Lymphknoten und der Milz gekennzeichnet und weist einen sehr variablen Verlauf auf: Bei manchen Patienten bleibt der Zustand jahrelang stabil, bei anderen entwickelt sich rasch eine aggressive und rezidivierende Form. Der klinische Verlauf der chronischen lymphatischen Leukämie kann durch zahlreiche Rückfälle gekennzeichnet sein, die zunehmend wirksamere und verträglichere Therapien auch für bereits behandelte Patienten erfordern. In diesem Zusammenhang hat die Forschung den Weg für gezielte Therapien geebnet, die über die traditionelle Chemoimmuntherapie hinausgehen. „Symptome können Müdigkeit, selten Fieber, Nachtschweiß und unfreiwilliger Gewichtsverlust sein“, sagt Luca Laurenti , außerordentlicher Professor für Hämatologie an der Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS in Rom, Università Cattolica del Sacro Cuore. Geschwollene Lymphknoten und ein Völlegefühl im Bauch aufgrund einer vergrößerten Milz können ebenfalls vorhanden sein, und manchmal sind die Lymphozyten im peripheren Blut sehr hoch. Ziel der Behandlung ist es, die Blutwerte und die Größe der Lymphknoten wieder zu normalisieren, was zu einer Remission der Erkrankung führt.

Die Rolle von Btk-Inhibitoren

In den letzten Jahren hat die Einführung von Inhibitoren der Bruton-Tyrosinkinase (Btk) und des Bcl-2-Proteins den therapeutischen Ansatz radikal verändert. Diese Moleküle stören die Mechanismen, die es Leukämiezellen ermöglichen, sich zu vermehren und zu überleben. „Der Wendepunkt in der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie kam mit der Einführung von Inhibitoren des Btk-Proteins, der Bruton-Tyrosinkinase, und Inhibitoren des Bcl-2-Proteins, das an der Regulierung der Apoptose oder des programmierten Zelltods beteiligt ist“, fährt Laurenti fort. „Neue Behandlungen haben es möglich gemacht, von der traditionellen Chemoimmuntherapie, die mit schweren Nebenwirkungen behaftet ist, abzuweichen. Heute kann die chronische lymphatische Leukämie mit gezielten Therapien behandelt werden, die in Kombination mit anderen Medikamenten Zeiträume gewährleisten, in denen weder die Krankheit fortschreitet noch Medikamente verabreicht werden müssen.“

Klinische Forschung im Gange

Das Policlinico Gemelli ist heute eines der aktivsten italienischen Zentren für klinische Studien zur chronische lymphatische Leukämie. „Die Policlinico Gemelli“, erklärt Prof. Laurenti, „ist führend in der Behandlung dieser Blutkrebsart und führt mindestens 30 Studien der Phasen I, II und III durch. Für die Phase I ist sie die Referenzeinrichtung für Mittel- und Süditalien.“

Die neue Generation zielgerichteter Therapien: Pirtobrutinib

Unter den Therapien der neuesten Generation sticht Pirtobrutinib durch seinen innovativen Wirkmechanismus hervor: Es handelt sich um einen nicht-kovalenten Btk-Hemmer, der auch dann wirkt, wenn andere Medikamente ihre Wirksamkeit verloren haben. „Der Wirkungsmechanismus zielgerichteter Therapien besteht darin, direkt in die Prozesse einzugreifen, die die Vermehrung und das Überleben von Leukämiezellen regulieren“, fährt Prof. Laurenti fort. Bei einem Rückfall, also wenn Erkrankungen erneut auftreten, die gemäß den Leitlinien internationaler wissenschaftlicher Gesellschaften eine Zweitlinientherapie erfordern, werden dem Patienten Behandlungen angeboten, die in der Erstlinientherapie nicht eingesetzt werden. Pirtobrutinib, ein nicht-kovalenter Btk-Inhibitor, passt perfekt in diesen Kontext und kann gemäß der Indikation der europäischen Zulassungsbehörde ab der Zweitlinientherapie bei Patienten eingesetzt werden, die bereits mit einem kovalenten Btk-Inhibitor behandelt werden.

„Insbesondere“, fügt er hinzu, „schließt das neue Molekül eine therapeutische Lücke nicht nur in der zweiten, sondern auch in der dritten Therapielinie, d. h. bei Patienten, die zuvor sowohl den kovalenten Btk-Inhibitor als auch den Bcl-2-Inhibitor erhalten haben. Diese Patienten hatten bisher keine wirksamen Therapien und eine geringe Überlebenschance. Pirtobrutinib ist in der Lage, die Resistenz der kovalenten Btk-Inhibitoren zu überwinden und so die Krankheit wirksam unter Kontrolle zu bringen.“

Daten aus der Bruin Cll-321-Studie

Die europäische Zulassung des Medikaments basierte auf den Ergebnissen der Bruin Cll-321-Studie, der ersten randomisierten Phase-3-Studie, die ausschließlich an Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie durchgeführt wurde, die bereits mit einem Btk-Hemmer behandelt wurden. Die Studie zeigte eine 46%ige Verringerung des Risikos eines Fortschreitens der Krankheit oder des Todes im Vergleich zu Vergleichstherapien (Idelalisib + Rituximab oder Bendamustin + Rituximab). Das progressionsfreie Überleben (PFS) war signifikant länger: 14 Monate gegenüber 8,7. Auch die mittlere Zeit bis zur nächsten Behandlung oder zum Tod (TTNT) zeigte eine Verbesserung um 63 %. Auch in den Untergruppen mit ungünstiger Prognose (TP53-Mutation, 17p-Deletion, nicht mutiertes Ighv) blieben die Ergebnisse positiv. Das Sicherheitsprofil entsprach den Beobachtungen früherer Studien. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Neutropenie, Müdigkeit, Durchfall, Anämie und Blutergüsse.

Zukunftsaussichten

„Diese neue Indikation bietet eine innovative Behandlungsoption für Erwachsene mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie, die unter der Behandlung mit einem kovalenten BTK-Inhibitor fortschreitet, und geht auf einen grundlegenden ungedeckten Bedarf in diesem Umfeld ein“, kommentiert Elias Khalil , General Manager des Lilly Italy Hub. Pirtobrutinib hat bereits eine bedingte Zulassung zur Behandlung des rezidivierten oder refraktären Mantelzelllymphoms erhalten und in mehreren Ländern sind Anträge für zusätzliche Indikationen anhängig.