Puntuaciones genéticas y salud mental: ¿cuán cerca estamos de una psiquiatría de precisión?

Una revisión integral de decenas de estudios ya publicados ha servido para aclarar el papel de los marcadores genéticos en los trastornos del estado de ánimo y cómo influyen en los resultados del tratamiento y las características clínicas en las principales enfermedades psiquiátricas.

El análisis, publicado en la revista científica Genetic Psychiatry, revela que, aunque las puntuaciones poligénicas actualmente muestran un poder predictivo modesto, demuestran patrones consistentes que eventualmente podrían contribuir a una atención psiquiátrica más personalizada. Estas puntuaciones son estimaciones de riesgo de desarrollar una enfermedad específica, basadas en la información genética de cada paciente.

La investigación ha sido realizada por el profesor Alessandro Serretti de la Universidad Kore de Enna en Sicilia, Italia: analizó estudios que abarcan desde 2013 hasta 2025, examinando cómo las puntuaciones poligénicas para el trastorno depresivo mayor y el trastorno bipolar se relacionan con los resultados del tratamiento.

La revisión encontró que las puntuaciones poligénicas más altas para la depresión se correlacionan consistentemente con peores resultados de tratamiento en múltiples trastornos. Así, los pacientes con riesgo genético elevado para la depresión mostraron mayor probabilidad de no tener respuesta a medicamentos como antidepresivos, estabilizadores del estado de ánimo, antipsicóticos. Además, tenían menores tasas de remisión y mayor resistencia al tratamiento en depresión mayor, trastorno bipolar y esquizofrenia. Este patrón se mantuvo en poblaciones diversas y enfoques de tratamiento, sugiriendo una relación biológica genuina más que un artefacto estadístico.

"La mayoría de los estudios apuntan a una relación modesta pero consistente entre las puntuaciones poligénicas de trastorno depresivo mayor y los resultados del tratamiento antidepresivo", señaló el Profesor Serretti. "Una mayor carga poligénica para la depresión se correlaciona con una mayor probabilidad de no respuesta, no remisión o resistencia a las terapias antidepresivas convencionales".

Además, el efecto perjudicial se observó, aunque con evidencia menos sólida, también para los resultados del tratamiento del trastorno bipolar y la esquizofrenia.

Las puntuaciones poligénicas para el trastorno bipolar mostraron efectos más matizados: mientras que estos marcadores demostraron valor predictivo limitado para la respuesta a antidepresivos en la depresión unipolar, revelaron patrones intrigantes en el tratamiento del trastorno bipolar. Por un lado, puede asociarse con mejores resultados educativos o mayor funcionamiento cognitivo; por otro, puede predisponer a dimensiones psicóticas en contextos específicos.

Esta evidencia destaca cómo la susceptibilidad genética al trastorno bipolar no confiere resultados negativos de manera uniforme y puede, en algunos contextos, ser ventajosa.

Influencia de los factores ambientales

El análisis descubrió evidencia convincente de que el riesgo genético para los trastornos del estado de ánimo interactúa con factores ambientales. Los estudios mostraron consistentemente que individuos con mayor riesgo genético para la depresión reportaron mayor exposición a eventos vitales estresantes y demostraron mayor vulnerabilidad a condiciones ambientales adversas.

Por el contrario, el riesgo genético para el trastorno bipolar a veces se asoció con resultados positivos, incluyendo mejores resultados educativos y mejor rendimiento cognitivo en ciertas poblaciones. Esta dualidad refleja la complejidad de la genética psiquiátrica, en la que las mismas variantes genéticas pueden conferir tanto riesgos como ventajas, dependiendo del contexto.

¿Podrían estas interacciones gen-ambiente explicar por qué algunos pacientes con perfiles genéticos similares experimentan trayectorias clínicas tan diferentes? La investigación sugiere que la susceptibilidad genética puede influir no solo en el riesgo directo de enfermedad sino también en la probabilidad de encontrar estresores ambientales que modifiquen aún más los resultados.

A pesar de los hallazgos consistentes, la utilidad clínica de las puntuaciones poligénicas actuales sigue siendo limitada. Incluso cuando son estadísticamente significativos, estos marcadores genéticos típicamente explican menos del 1% de la varianza en los resultados del tratamiento.

El Profesor Serretti ha recalcado que las puntuaciones poligénicas deberían considerarse actualmente como marcadores predictivos incrementales más que como herramientas de decisión clínica. "Aunque estas puntuaciones son prometedoras, su poder explicativo adicional más allá de los predictores clínicos convencionales a menudo permanece marginal", ha indicado.

La revisión destacó una limitación crítica en la investigación actual: la mayoría de los estudios de asociación del genoma completo que subyacen a estas puntuaciones poligénicas se han realizado en poblaciones de ascendencia europea. Esto crea desafíos significativos para implementar la predicción genética en poblaciones del resto del mundo,

Estudios recientes en poblaciones asiáticas, particularmente muestras Han chinas, han mostrado direcciones de efecto ampliamente consistentes para las puntuaciones poligénicas de depresión. Sin embargo, las diferencias entre poblaciones pueden alterar sustancialmente la precisión predictiva cuando se aplican puntuaciones derivadas de muestras europeas en otros lugares. Por este motivo, el trabajo recalca la necesidad de realizar estudios grandes y étnicamente heterogéneos.

Utilidad de la Inteligencia Artificial

La inteligencia artificial se está convirtiendo en una gran aliada en este tipo de estudios, que combinan puntuaciones poligénicas con datos clínicos, usando técnicas de aprendizaje automático. Así, se ha logrado mejoras sustanciales en la predicción de resultados: algunos estudios lograron explicaciones de varianza del 4-5% al integrar información genética y clínica, comparado con 1-2% para marcadores genéticos solos.

El estudio, en su síntesis, muestra varias direcciones de investigación prometedoras. La más destacada es que los estudios de asociación del genoma completo en curso con tamaños de muestra más grandes y métodos estadísticos mejorados están mejorando la precisión de las puntuaciones poligénicas. Además, los investigadores están desarrollando enfoques más sofisticados que consideran la heterogeneidad dentro de los diagnósticos psiquiátricos.

La integración con medidas neurofisiológicas, como biomarcadores de electroencefalograma, y la investigación de interacciones gen-por-ambiente ofrecen vías adicionales para mejorar la predicción. Algunos estudios han comenzado a explorar también cómo el riesgo genético modula el impacto del trauma infantil, exposición al estrés y otros factores ambientales en los resultados psiquiátricos.

Bases futuras

Aunque la implementación clínica inmediata de estos hallazgos es prematura, esta investigación establece bases importantes para enfoques futuros de psiquiatría de precisión. Los patrones consistentes observados en los estudios sugieren que los factores genéticos influyen de manera genuina en la respuesta al tratamiento, incluso si las mediciones actuales capturan solo una fracción de esta influencia.

Los hallazgos también destacan la importancia de considerar factores ambientales junto con el riesgo genético: los pacientes con alta susceptibilidad genética para la depresión pueden beneficiarse de intervenciones ambientales más intensivas o monitorización mejorada para la exacerbación de síntomas relacionados con el estrés.

A medida que mejore la predicción poligénica, estas herramientas podrían, en un futuro, apoyar la toma de decisiones clínicas a través de la estratificación del riesgo o la selección del tratamiento. Sin embargo, tales aplicaciones requerirán investigación adicional sustancial, incluyendo ensayos controlados aleatorios que demuestren tanto utilidad clínica como coste-efectividad.

La revisión subraya tanto la promesa como las limitaciones actuales de los enfoques genéticos para la predicción del tratamiento psiquiátrico. Aunque las puntuaciones poligénicas para los trastornos del estado de ánimo muestran asociaciones consistentes con los resultados clínicos, traducir estos hallazgos a la práctica clínica rutinaria requiere avances metodológicos continuos, expansión de la diversidad ancestral e integración con evaluación clínica integral.