Dos pacientes se sometieron a quimioterapia. El que sobrevivió exigió una prueba para comprobar si era segura.
JoEllen Zembruski-Ruple, mientras se encontraba bajo el cuidado del reconocido Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering de la ciudad de Nueva York, se tomó las tres primeras pastillas de quimioterapia para tratar su carcinoma de células escamosas el 29 de enero, según informaron sus familiares. No sabían que el medicamento podía matarla.
Seis días después, Zembruski-Ruple acudió a urgencias del Sloan Kettering para tratarse las llagas en la boca y la hinchazón alrededor de los ojos. El hospital le diagnosticó candidiasis oral y la envió a casa, según informaron su hermana y su pareja. Dos días después, dijeron, regresó con un dolor intenso —con diarrea y vómitos intensos— y fue ingresada. «Deficiencia de enzimas», le escribió Zembruski-Ruple a una amiga.
El hombre de 65 años, un defensor de pacientes que había trabajado para la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple y otros grupos, nunca volvería a casa.
Cubierta de moretones e incapaz de tragar o hablar, finalmente ingresó en cuidados paliativos y falleció el 25 de marzo a causa del mismo medicamento que supuestamente le prolongaría la vida, según declaró su pareja de muchos años, Richard Khavkine. Zembruski-Ruple tenía deficiencia de la enzima que metaboliza la capecitabina, el medicamento de quimioterapia que tomaba, según Khavkine y Susan Zembruski, una de sus hermanas. Zembruski-Ruple se encontraba entre los aproximadamente 1300 estadounidenses que mueren cada año por los efectos tóxicos de esa píldora o de su pariente, el fluorouracilo intravenoso conocido como 5-FU.
Los médicos pueden realizar pruebas para detectar la deficiencia y luego cambiar de medicamento o reducir la dosis si los pacientes presentan una variante genética de riesgo. La FDA aprobó un antídoto en 2015 , pero es costoso y debe administrarse dentro de los cuatro días posteriores al primer tratamiento de quimioterapia.
Los medicamentos contra el cáncer más recientes a veces incluyen un diagnóstico complementario para determinar si un fármaco funciona con la genética de cada paciente. Sin embargo, el 5-FU salió al mercado en 1962 y se vende a unos 17 dólares por dosis; los fabricantes de su genérico no están buscando la aprobación para las pruebas de toxicidad, que suelen costar cientos de dólares. Los médicos solo han comprendido gradualmente qué variantes genéticas son peligrosas en qué pacientes y cómo tratarlas, afirmó Alan Venook, especialista en cáncer colorrectal y de hígado de la Universidad de California-San Francisco.
Cuando los médicos de Zembruski-Ruple le dijeron que tenía la deficiencia, había estado tomando el medicamento durante ocho días, dijo Khavkine, quien cuidó a su pareja y a su hermana durante la terrible experiencia que duró siete semanas.
Khavkine afirmó que "habría solicitado la prueba" de haberlo sabido, pero añadió que "nadie nos informó sobre la posibilidad de esta deficiencia". La hermana de Zembruski-Ruple también afirmó que no le advirtieron sobre los riesgos mortales de la quimioterapia ni le informaron sobre la prueba.
“Nunca dijeron por qué no le hicieron la prueba”, dijo Zembruski. “Si la prueba existía, deberían haber dicho que sí. Si hubieran dicho: 'El seguro no la cubre', habría dicho: 'Aquí está mi tarjeta de crédito'. Deberíamos haberlo sabido”.
La orientación avanza a un ritmo glacial
A pesar de la creciente conciencia de la deficiencia y de un grupo de defensa formado por amigos y familiares afligidos que presionan para que se realicen pruebas de rutina a todos los pacientes antes de que tomen el medicamento, el establishment médico ha actuado con lentitud.
Hasta hace poco, un panel de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN, por sus siglas en inglés) —especialistas de Sloan Kettering y otros centros de investigación de primer nivel— no recomendaba la realización de pruebas, y la FDA no las exige.
En respuesta a una consulta de KFF Health News sobre su política, la portavoz de Sloan Kettering, Courtney Nowak, afirmó que el hospital trata a los pacientes "de acuerdo con las directrices de la NCCN". Añadió que el hospital no haría comentarios sobre la atención médica de ningún paciente.
El 24 de enero, la FDA emitió una advertencia sobre la deficiencia enzimática en la que instó a los proveedores de atención médica a “informar a los pacientes antes del tratamiento” sobre los riesgos de tomar 5-FU y capecitabina.
El 31 de marzo, seis días después de la muerte de Zembruski-Ruple, el panel de expertos de la red para la mayoría de los cánceres gastrointestinales dio un primer paso hacia la recomendación de realizar pruebas para detectar la deficiencia.
Venook dijo que, preocupado por la posibilidad de que la FDA del presidente Donald Trump no haga nada, el panel —cuya guía da forma a las prácticas de los oncólogos y las aseguradoras de salud— recomendó que los médicos consideren realizar pruebas antes de administrar 5-FU o capecitabina a los pacientes.
Sin embargo, su guía indicó que “no se recomienda ninguna prueba específica en este momento”, citando la falta de datos para “informar los ajustes de dosis”.
Sloan Kettering “considerará esta guía al desarrollar planes de tratamiento personalizados para cada paciente”, dijo Nowak a KFF Health News.
Las nuevas directrices de la NCCN "no eran la recomendación general que buscábamos, pero representan un paso importante hacia nuestro objetivo final", afirmó Kerin Milesky, funcionaria de salud pública de Brewster, Massachusetts, quien forma parte de un grupo de apoyo a las pruebas. Su esposo, Larry, falleció hace dos años a los 73 años tras un único tratamiento con capecitabina.
En mayo de 2020, los organismos reguladores europeos de medicamentos comenzaron a instar a los oncólogos a realizar pruebas de deficiencia a los pacientes. Los pacientes con genética potencialmente riesgosa comienzan con media dosis del medicamento contra el cáncer. Si no presentan toxicidad importante, se aumenta la dosis.
¿Un ultimátum para salvar vidas?
Emily Alimonti, una vendedora de biotecnología de 42 años del norte del estado de Nueva York, optó por ese camino antes de comenzar el tratamiento con capecitabina en diciembre. Comentó que sus médicos, incluido un oncólogo del Sloan Kettering, le dijeron que no realizaban pruebas de deficiencia, pero Alimonti insistió. "No", dijo. "No lo comenzaré hasta que tenga los resultados de la prueba".
La prueba mostró que Alimonti tenía una copia de una variante genética peligrosa, por lo que los médicos le administraron una dosis menor del medicamento. Incluso eso le ha resultado difícil de tolerar; ha tenido que saltarse dosis debido a un bajo recuento de glóbulos blancos, comentó Alimonti. Aún no sabe si su aseguradora cubrirá la prueba.
En Estados Unidos, alrededor de 300.000 personas reciben tratamiento con 5-FU o capecitabina cada año, pero su toxicidad bien podría haber impedido la aprobación de la FDA si estuviera pendiente hoy. Sin embargo, salvo que se retire un fármaco, los organismos reguladores estadounidenses tienen poca autoridad para controlar su uso. Y el 5-FU y la capecitabina siguen siendo herramientas eficaces contra muchos tipos de cáncer.
En un taller de enero que incluyó a funcionarios de la FDA y especialistas en cáncer, Venook, copresidente del panel de NCCN, preguntó si era razonable recomendar que los médicos se hicieran una prueba genética "sin decir qué hacer con el resultado".
Pero Richard Pazdur, el principal experto en cáncer de la FDA, dijo que era hora de poner fin al debate y comenzar las pruebas, incluso si los resultados pudieran ser ambiguos. "Si no se tiene la información, ¿cómo se puede tener asesoramiento?", preguntó.
Dos meses después, el panel de Venook cambió de postura. El precio de las pruebas ha bajado a menos de 300 dólares y los resultados pueden entregarse en tan solo tres días, afirmó Venook. Las dudas sobre la capacidad de la FDA para abordar el problema impulsaron el cambio de postura del panel, añadió.
"No sé si la FDA seguirá existiendo mañana", declaró Venook a KFF Health News. "Están destrozando el sentido común, y esa es una de las razones por las que sentimos que debíamos seguir adelante".
El 20 de mayo, la FDA publicó un aviso en el Registro Federal solicitando la opinión del público sobre el tema, una acción que sugería que estaba considerando tomar más medidas.
Venook dijo que a menudo realiza pruebas a sus propios pacientes, pero los resultados pueden ser imprecisos. Si la prueba detecta dos copias de ciertas variantes genéticas peligrosas en un paciente, evita usar el medicamento. Sin embargo, estos casos son poco frecuentes, y Zembruski-Ruple fue uno de ellos , según su hermana y Khavkine.
Muchos más pacientes tienen una sola copia de un gen sospechoso, un resultado ambiguo que requiere juicio clínico para evaluarlo, dijo Venook.
Una gammagrafía genética completa proporcionaría más información, pero implicaría gastos y tiempo, e incluso así la respuesta podría ser ambigua, afirmó Venook. Le preocupa que iniciar dosis más bajas en los pacientes pueda implicar menos curas, especialmente en pacientes con cáncer de colon recién diagnosticado.
El poder debe recaer en los pacientes
Scott Kapoor, médico de urgencias del área de Toronto, cuyo hermano Anil, un urólogo y cirujano muy querido, falleció por toxicidad por 5-FU a los 58 años en 2023, considera los argumentos de Venook como paternalismo médico. Afirmó que los pacientes deben decidir si se hacen la prueba y qué hacer con los resultados.
"¿Qué es mejor: no informar al paciente sobre la prueba, no hacerle la prueba y potencialmente matarlo en 20 días?", preguntó. "¿O informarle sobre la prueba y advertirle que el cáncer podría matarlo en un año?"
“La gente dice que los oncólogos no saben qué hacer con la información”, dijo Karen Merritt, cuya madre falleció tras una infusión de 5-FU en 2014. “Bueno, no soy médica, pero puedo entender el informe de la Clínica Mayo al respecto”.
La Clínica Mayo recomienda iniciar el tratamiento con media dosis si presentan una variante genética sospechosa. «La gran mayoría de los pacientes podrán iniciar el tratamiento sin demora», afirmó Daniel Hertz, farmacólogo clínico de la Universidad de Michigan, en la reunión de enero .
Algunos hospitales comenzaron a realizar pruebas después de que los pacientes murieron debido a la deficiencia, dijo Lindsay Murray, de Andover, Massachusetts, quien ha abogado por pruebas generalizadas desde que su madre fue tratada con capecitabina y murió en 2021.
En algunos casos, dijo Venook, los familiares de los pacientes fallecidos han demandado a los hospitales, lo que ha dado lugar a acuerdos.
Kapoor dijo que su hermano, al igual que muchos pacientes de origen no europeo, tenía una variante genética poco estudiada y que no se incluye en la mayoría de las pruebas. Sin embargo, una gammagrafía genética completa la habría detectado, añadió Kapoor, y este tipo de gammagrafías también se pueden realizar por unos pocos cientos de dólares.
El cambio de lenguaje del panel de la red del cáncer es decepcionante, dijo, aunque "es mejor que nada".
En homenajes en video a Zembruski-Ruple, sus amigos, colegas y clientes la recordaron como amable, servicial y cautivadora. «JoEllen era hermosa por dentro y por fuera», dijo Barbara McKeon, excolega de la Sociedad de Esclerosis Múltiple. «Era divertida, creativa y tenía un gran sentido del estilo».
“JoEllen tenía un equilibrio entre su mal comportamiento elegante y juguetón”, dijo la psicoterapeuta Anastatia Fabris. “Mi hermosa, vibrante, divertida y cariñosa amiga JoEllen”.
kffhealthnews
