A partir de los 50 años algunas células madre toman el control de la sangre, le hacen perder diversidad, y somos más proclives a enfermar

En la larga carrera hacia el envejecimiento, algunos clones de células madre de nuestro organismo toman el control de la producción de sangre y otros desaparecen o permanecen de forma residual. La competencia entre células madre hace que, a medida que cumplimos años, el sistema sanguíneo se altere y deteriore, pierda diversidad, y seamos más vulnerables a padecer enfermedades.

Un nuevo estudio con sello español publicado hoy en la revista 'Nature', liderado por investigadores del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y el Centro de Regulación Genómica (CRG), explica cómo, tanto en humanos como en ratones, la edad va modelando nuestro sistema sanguíneo, cómo unas pocas células madre superan a sus vecinas en este proceso y se hacen con el control de la producción de sangre, lo que hace que se reduzca la diversidad de células madre y predominen aquellas vinculadas a la inflamación crónica.

«La pérdida de diversidad que ocurre con la edad se correlaciona con cosas negativas», señala explica el investigador Lars Velten, jefe de grupo en el CRG en Barcelona que ha coliderado del estudio. La gran aportación de la investigación que, según subrayan los autores, «cambiará los libros de texto», es que esos cambios en la sangre son detectables a partir de los 50 años y se hacen «universales» a partir de los 60, es decir, los experimentan todas las personas.

El hallazgo abre la puerta al diseño de nuevas estrategias para detectar signos tempranos de envejecimiento no saludable mucho antes de que aparezcan los síntomas, ayudando así a prevernir enfermedades vinculadas con el envejecimiento y la sangre como la leucemia mieloide, la enfermedad cardiovascular, o los trastornos inmunitarios. También allana el terreno para el diseño de posibles terapias que retrasen el envejecimiento en humanos, un ámbito que tradicionalmente se ha centrado en modelos animales.

«Nuestras células madre sanguíneas compiten por sobrevivir. En la juventud, esa competencia genera un ecosistema rico y diverso pero, en la vejez, algunas desaparecen por completo. Unas pocas células madre toman el relevo y trabajan el doble para compensar, lo que reduce la diversidad y debilita la resiliencia del sistema sanguíneo. Las células madre diversas pueden responder a diferentes tensiones, por lo que el predominio de un puñado de clones hace que todo el sistema sea más frágil. Cuánta más diversidad hay en un sistema, más fácil es responder al cambio», explica Velten.

En los jóvenes, hay entre 50.000 y 200.000 células madre sanguíneas activas que producen de 100 a 200 mil millones de células nuevas cada día. Rastrear cada una de ellas hasta su célula madre original hasta ahora ha sido solo posible en modelos animales para los que hay que modificar genéticamente el ADN, «algo inviable y poco ético en humanos», según indican los autores de la investiagción.

Por ello, el equipo recurrió a las epimutaciones: cambios en las marcas químicas (metilaciones) que se adhieren al ADN y le indican a la célula qué genes activar o silenciar. Cuando una célula madre se divide, estas marcas se copian en las células hijas, dejando un «código de barras» permanente que los investigadores pueden leer para reconstruir el árbol genealógico celular.

«Nuestras células portan cambios genéticos que colectivamente nos hacen individuos únicos. Pero dentro de cada individuo, llevamos también un mosaico de alteraciones genéticas y epigenéticas. Estas alteraciones se heredan dentro de cada familia de células que, aunque acaben realizando diferentes funciones, comparten las marcas que las vinculan a una célula madre ancestral común. Por fin hemos podido construir el árbol genealógico epigenético leyendo la información escrita directamente en el ADN de cada célula», comenta Alejo Rodríguez-Fraticelli, investigador ICREA del IRB Barcelona y co-autor del estudio.

«Esta nueva herramienta nos permite conocer el apellido de las células, qué tipo de célula es, si se ha expandido y qué está haciendo», apunta el investigador. «Si entendemos por qué algunos clanes de células se expanden y otros no podemos en un futuro igual evitar esas expansiones o que la expansión de algunos clones sea más uniforme, con lo que se podrían mejorar los años de vida saludable», precisa Rodríguez-Fraticelli.

Para hacer frente a este reto, los investigadores han desarrollado una técnica llamada 'EPI-Clone', que lee estos códigos de barras de metilación en cada célula.«La metilación del ADN funciona como un código binario: cada sitio del genoma está metilado o no, como un 1 o un 0», explica Michael Scherer, bioinformático y co-primer autor del trabajo en el CRG, ahora jefe de grupo en el Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ). «Esta sencilla información de encendido y apagado puede transformarse en un código de barras natural, uno que cada célula madre transmite a sus descendientes. Hace cinco años, no habría creído esto posible con una resolución unicelular, en decenas de miles de células. Ha sido un gran salto adelante en la tecnología», añade.

En la sangre joven, miles de células madre diferentes contribuyen a un conjunto rico y diverso de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas. Sin embargo, 'EPI-Clone' reveló que en ratones de edad avanzada, hasta el 70% de las células madre sanguíneas pertenecían a sólo unas pocas docenas de grandes clones. La situación es similar en los humanos. El estudio reveló que, a partir de los 50 años, muchas células madre sanguíneas empiezan a desaparecer y los clones más grandes empiezan a tomar el control. A partir de los 60 años, el cambio se hace aún más pronunciado.

«El paso de la diversidad al predominio de unos pocos no es aleatorio, sino que sigue el ritmo como un reloj», señala el doctor Indranil Singh, co-primer autor e investigador del IRB Barcelona, ahora en el Broad Institute de Harvard y MIT. «A los 50 años, ya se puede ver que empieza, y después de los 60, parece casi inevitable».

El estudio también descubrió que algunos clones grandes albergaban mutaciones relacionadas con la hematopoyesis clonal, un proceso en el que algunas células madre sanguíneas adquieren mutaciones que les permiten crecer y multiplicarse más rápido que otras. El fenómeno se vuelve más común con la edad y se ha demostrado que aumenta el riesgo de enfermedades cardíacas, accidentes cerebrovasculares y leucemia. Sin embargo, muchos de los clones dominantes identificados por EPI-Clone no tenían ninguna mutación conocida, lo que sugiere que la expansión clonal es una característica general del envejecimiento de la sangre, no sólo un signo de riesgo de cáncer. «Las investigaciones que se han realizado hasta ahora se basaban enn mutaciones localizadas en los genes del cáncer, lo que se conoce como 'pre-cáncer'; en cambio, nuestro trabajo apunta que este proceso es universal, al menos en la sangre», subrayan los autores del trabajo.

«Esto significa -añaden- que, en el futuro, los médicos podrían algún día evaluar el comportamiento clonal en sí mismo para la detección temprana, ofreciendo a los médicos una forma de controlar cómo está envejeciendo el conjunto de células madre sanguíneas de una persona años antes de que se desarrolle cualquier enfermedad. Las personas con una pérdida más rápida de diversidad o una rápida expansión de clones de riesgo podrían ser señaladas para recibir atención preventiva».

El estudio también reveló que, tanto en humanos como en ratones de edad avanzada, muchos de los clones dominantes muestran preferencia por la producción de células mieloides. Estas son células inmunes relacionadas con la inflamación crónica. Estudios anteriores en ratones han demostrado que la eliminación selectiva de las células madre con sesgos mieloides puede aumentar la producción de linfocitos que combaten las infecciones y mejorar las respuestas inmunitarias.

Sin embargo, para estudiar las terapias de anti-envejecimiento en humanos, los investigadores primero tendrían que identificar qué clones son problemáticos, algo que, según admiten', «no ha sido posible hasta ahora» y no es posible con su técnica.

«Sólo hemos demostrado lo que es posible», concluye Rodriguez-Fraticelli. «Ahora el objetivo es perfeccionar EPI-Clone para que pueda impulsar los esfuerzos de la investigación clínica». En este sentido, uno de los retos actuales es abaratar el coste de la técnica para que pueda usarse en cribados poblaciones y proteger a la población de enfermedades vinculadas al envejecimiento. «Ahora el coste es de unos 5.000 euros por paciente», apuntan los investigadores, quienes ven factible que en un plazo de diez años todo lo que han descubierto llegue a la clínica.

El estudio ha recibido financiación de la Asociación Española Contra el Cáncer, CRIS contra el cancer, el European Research Council (ERC), la Asociación Europea de Hematología, la Fundación La Caixa, el Ministerio Español de Ciencia y Tecnología, y la Generalitat de Cataluña.