Critères d'évaluation de l'étude dans l'évaluation précoce des bénéfices du point de vue de l'IQWiG

La pertinence pour le patient est fermement ancrée dans l'évaluation précoce du bénéfice. Selon l'ordonnance allemande sur le bénéfice pharmaceutique (AM-NutzenV) ¹ , le bénéfice d'un médicament est défini comme « l'effet thérapeutique pertinent pour le patient, notamment en ce qui concerne l'amélioration de la santé, la réduction de la durée de la maladie, la prolongation de la survie, la réduction des effets secondaires ou l'amélioration de la qualité de vie. Le bénéfice supplémentaire au sens de cette ordonnance est un bénéfice quantitativement ou qualitativement supérieur au bénéfice apporté par le traitement de comparaison approprié » (article 2, paragraphe 4 AM-NutzenV) ¹ . Selon le document méthodologique de l'IQWiG ² , la pertinence pour le patient correspond à « la façon dont un patient se sent, peut exercer ses fonctions et activités, ou s'il survit ».

L'évaluation du bénéfice se concentre donc sur les critères d'évaluation directement perceptibles par les patients. Lors de l'évaluation précoce du bénéfice, les critères d'évaluation pertinents pour les patients sont classés en quatre catégories : mortalité, morbidité, qualité de vie liée à la santé et effets indésirables. Ceux-ci doivent être distingués des critères d'évaluation basés, par exemple, sur des résultats d'imagerie ou de laboratoire et non perceptibles par les patients. Les modifications de la forme galénique sont également régulièrement présentées comme un bénéfice pertinent pour les patients en soi. Sans preuve qu'une nouvelle forme galénique influence les critères d'évaluation pertinents pour les patients, tels que la qualité de vie liée à la santé, un tel bénéfice ne peut être déduit ni selon le Code social, livre V, ni selon la définition de la pertinence pour les patients de l'IQWiG. Un bénéfice pertinent pour les patients ne peut être déduit que dans des cas exceptionnels, par exemple lorsqu'une administration orale est possible au lieu d'une administration intrathécale, ³ et qu'une nette réduction des complications liées à l'administration du médicament peut donc être présumée.

Une priorité élevée est accordée aux critères d’évaluation rapportés par les patients

Les résultats rapportés par les patients (RRP) sont d'une importance capitale pour les critères d'évaluation de la morbidité et de la qualité de vie ; leur rôle dans les essais cliniques a été renforcé par leur importance dans le processus AMNOG. Les RRP permettent aux patients d'évaluer l'impact de l'utilisation d'un nouveau médicament sur leurs symptômes ou leur qualité de vie, par exemple. Sans RRP, seule une vision incomplète des bénéfices et des inconvénients des nouveaux médicaments est obtenue. L'implication des patients est essentielle, même lors de l'élaboration des instruments RRP. C'est la seule façon de garantir que tous les aspects pertinents pour le patient soient présentés de manière claire et exhaustive.

Les PRO sont généralement préférables aux paramètres anthropométriques tels que la taille comme critère d'évaluation pertinent pour le patient. Bien que la taille (score z) ait été classée comme pertinente pour le patient dans l'indication de l'achondroplasie ⁴ , il est difficile d'estimer l'impact final d'une modification spécifique du critère d'évaluation de la taille (score z) sur le patient, par exemple sur ses limitations fonctionnelles et sa douleur. Par conséquent, le bénéfice supplémentaire lié à la taille (score z) n'a pas pu être quantifié de manière concluante pour l'évaluation du bénéfice.

L'utilisation des PRO est également possible pour les critères d'évaluation des événements indésirables, bien qu'elle ne soit pas encore une pratique courante. De plus, tous les événements indésirables ne se prêtent pas à l'enregistrement par les PRO ; par exemple, les événements directement observables/mesurables (par exemple, les déchirures rétiniennes) ne le sont pas. En revanche, les événements indésirables perçus subjectivement, tels que les nausées, peuvent certainement être enregistrés par les PRO. À cette fin, le National Cancer Institute (NCI) a développé le système PRO-Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE) pour évaluer la toxicité symptomatique chez les patients participant à des études oncologiques. ⁵ Le système PRO-CTCAE a déjà été soumis à l'IQWiG dans le cadre de plusieurs évaluations des bénéfices, pour la première fois dans les études A20-87 et A23-86. Cependant, les données correspondantes n'étaient pas exploitables car, premièrement, il n'y avait aucune justification détaillée pour la sélection des EI symptomatiques utilisés à partir du système PRO-CTCAE ; deuxièmement, les résultats n'étaient présentés que de manière descriptive, sans tenir compte des différentes périodes d'observation. ^6,7

Seules quelques validations de substitution ont été présentées

Français Dans les évaluations précoces des bénéfices, l'IQWiG a jusqu'à présent accepté trois critères d'évaluation de substitution comme des substituts suffisamment valables pour différents critères d'évaluation pertinents pour les patients : la réponse virologique comme substitut du SIDA/de la survie globale dans l'infection par le VIH, la valeur de _l'HbA1c comme substitut des complications microvasculaires dans le diabète de type 1 et la réponse virologique soutenue (RVS) comme substitut pour la prévention de l'apparition d'un carcinome hépatocellulaire dans l'infection par l'hépatite C. ^8-10 Dans l'ensemble, cependant, seules quelques validations de substituts pour l'évaluation précoce des bénéfices ont été soumises à l'IQWiG, et celles-ci concernaient principalement le domaine de l'oncologie (voir le tableau 1).

Il convient de noter ici en particulier la survie sans progression (SSP), pour laquelle des validations de substitution ont été présentées le plus fréquemment (pour les indications mélanome, cancer du sein et cancer de la prostate ^11-15 ). Des validations de substitution ont également été présentées pour la survie sans maladie (SSM) dans le cancer du sein adjuvant, la survie sans métastase dans le cancer de la prostate et la capacité vitale forcée annuelle dans la pneumopathie interstitielle. ^15-18

Cependant, les études de validation présentées ne permettaient pas de démontrer la pertinence des critères de substitution respectifs pour la survie globale. Indépendamment de la question de leur pertinence comme critère de substitution pour la survie globale, certains critères ou opérations reflétant la progression du cancer ont été classés comme pertinents pour le patient : par exemple, la progression symptomatique du cancer de la prostate, opérationnalisée par des symptômes perceptibles par le patient, a été acceptée dans deux évaluations des bénéfices.15 ^{, 19} Les récidives ont également été généralement acceptées comme critère pertinent pour le patient dans diverses évaluations des bénéfices.16 ^{, 17}

Bien que l'évaluation du critère d'évaluation « récidive » repose sur l'imagerie, elle est considérée comme un échec du traitement curatif si la tumeur est à nouveau détectable pendant ou après un traitement (adjuvant) à visée curative. Pour les patients, cela peut représenter une transition vers un stade incurable de la maladie et est donc directement pertinent pour eux. De plus, l'échec du traitement curatif est également pertinent pour les patients qui ne sont pas indemnes de tumeur au départ et a été utilisé par l'IQWiG comme critère d'évaluation indépendant chez les patients en hémato-oncologie atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) ^20-22 , mais aussi chez les patients atteints de tumeurs solides ^23,24 .

Exigences méthodologiques pour des substituts valides

Les validations de substitution sont généralement possibles sur la base d'essais contrôlés randomisés (ECR) et dans d'autres situations spécifiques (comme celles rencontrées dans la RVS). Les premières nécessitent généralement une méta-analyse de plusieurs ECR ayant examiné à la fois les effets sur le critère de substitution et sur le critère d'intérêt pertinent pour le patient. Les méthodes de validation reconnues sont basées sur la corrélation, comme l'examen de la corrélation entre les effets à l'échelle de l'étude et l'effet de seuil de substitution (ETS).

Outre la méthodologie utilisée pour la validation par substitution, il est fondamental que le pool d'études sous-jacent soit complet et adapté. Les études de validation présentées dans les évaluations des bénéfices du pertuzumab (cancer du sein) ^{16, 17} et du nintedanib (pneumopathie interstitielle) ¹⁸ montrent qu'il est fondamentalement possible de réaliser une validation par substitution conformément aux exigences de l'IQWiG. Dans le projet sur le pertuzumab, la DFS et, pour le nintedanib, la capacité vitale forcée annuelle devaient être présentées comme des substituts appropriés de la survie globale. Pour le pertuzumab, le pool d'études sous-jacent de l'étude de validation était inadapté car il excluait des études qui auraient été pertinentes pour l'indication thérapeutique présentée dans cette évaluation des bénéfices. Pour le nintedanib, la mise en œuvre méthodologique de la validation était défectueuse, ce qui a conduit à une sous-estimation de la STE. Après correction auto-calculée, il a été démontré que l'effet sur le substitut n'était pas suffisamment important pour en déduire un effet sur la survie globale.

Français En outre, il existe des situations particulières dans lesquelles la validité peut également être reconnue. ²⁵ Cela exige que la relation entre le critère d'évaluation pertinent pour le patient et le critère d'évaluation de substitution soit clairement plausible biologiquement/médicalement et que d'autres critères soient remplis. Un exemple est la RVS chez les patients atteints d'une infection chronique par l'hépatite C, où la survenue du critère d'évaluation de substitution a conduit à une réduction significative du risque de carcinome hépatocellulaire. De plus, le risque par rapport au critère d'évaluation réel a atteint un niveau minimal, à savoir celui d'une population non affectée. ¹⁰ Dans ces situations particulières, la base de données doit être constituée d'études de cohorte qui se réfèrent à des personnes sous traitement et dont la période de suivi est suffisamment longue pour saisir de manière adéquate le risque de survenue du critère d'évaluation réel.

L’évaluation des avantages et les décisions de traitement nécessitent des données suffisamment fiables

Du point de vue de l'IQWiG, il est problématique que les autorités réglementaires acceptent souvent des critères de substitution pour l'approbation de nouveaux médicaments qui ne sont pas suffisamment validés, et que l'utilisation de ces critères de substitution ait augmenté au cours des dernières décennies, tant à la Food and Drug Administration (FDA) qu'à l'Agence européenne des médicaments (EMA). ^26-28 Pour l'approbation (éventuellement accélérée/conditionnelle), la position est souvent que cela est justifiable et que l'on est prêt à accepter la plus grande incertitude des résultats afin de rendre un nouveau médicament disponible rapidement.

Cependant, accepter un degré élevé d'incertitude au moment de l'approbation ne doit pas conduire à une situation où des données véritablement fiables ne seraient jamais générées. L'évaluation des bénéfices et les décisions thérapeutiques fondées sur des données probantes requièrent une certitude suffisante. L'objectif d'une évaluation précoce des bénéfices est d'éliminer les nouveaux médicaments présentant un « bénéfice supplémentaire prouvé » et suffisamment certains d'apporter une valeur ajoutée aux patients, plutôt que de se contenter d'une simple « possibilité ».

Les soins médicaux fondés sur des preuves nécessitent également des données significatives pour des décisions thérapeutiques bien fondées. Cela nécessite des critères d'évaluation pertinents et, dans certains cas, des validations de substitution plus nombreuses ou plus efficaces. De plus, l'accusation fréquente selon laquelle les paramètres thérapeutiques décrits dans les recommandations et les programmes de gestion des maladies (PGM) sont ignorés dans l'évaluation des bénéfices passe à côté du cœur du problème : l'utilisation d'un paramètre de laboratoire recommandé dans une recommandation ou un PGM pour guider le traitement d'un patient ne justifie pas nécessairement sa pertinence comme critère d'évaluation pertinent pour le patient dans un essai clinique. Le facteur décisif pour l'évaluation des bénéfices ne peut être que la certitude qu'un effet sur le critère d'évaluation de substitution se reflétera également dans un effet sur le critère d'évaluation pertinent pour le patient.

Les données sur les maladies chroniques restent médiocres

Dans le domaine des maladies chroniques en particulier, on constate souvent un manque important de données pertinentes pour les évaluations précoces des bénéfices. De 2021 à début août 2024, l'IQWiG a réalisé 169 évaluations des bénéfices dans le domaine des maladies chroniques. 68 % (115) des projets ne disposaient pas de données pertinentes (voir figure 1).

Le problème ici ne réside pas dans les critères d'évaluation, mais plutôt dans la conception de l'étude. Même si la majorité des études étaient des ECR, les données sont souvent inadaptées à l'évaluation des bénéfices, car ces ECR se basent sur une comparaison avec un placebo ou un traitement inadéquat dans le groupe comparateur, plutôt que sur une comparaison directe avec le traitement standard actuel. Dans d'autres cas, aucune comparaison n'est trouvée (études à un seul groupe). Les données de ces études sont généralement inadaptées à l'évaluation des bénéfices. Dès 2019, il a été critiqué que les données appropriées ne soient souvent pas disponibles pour l'évaluation des bénéfices. ²⁹ Malheureusement, en ce qui concerne les maladies chroniques, aucune évolution positive n'est observée à cet égard. Les raisons de cette stagnation et les points de départ possibles d'un changement (utilisation ciblée de stimuli positifs ou négatifs) doivent être discutées.

Français Sur les 54 (32 %) évaluations des bénéfices réalisées entre 2021 et début août 2024 pour lesquelles des données appropriées étaient disponibles, plus de 70 % des évaluations se sont appuyées sur des études d'approbation. Dans la majorité de ces cas, une seule étude d'approbation était disponible pour l'évaluation des bénéfices. Des études de non-approbation (Figure 1) ont été utilisées pour 15 (28 %) des évaluations des bénéfices. Globalement, le critère d'évaluation principal de l'étude n'était pleinement pertinent pour le patient que dans environ un quart des études incluses. Dans plus de 40 % des études incluses, le critère d'évaluation principal n'était pas pertinent pour le patient car, comme décrit ci-dessus pour les études d'approbation, il était basé, par exemple, sur un critère d'évaluation de substitution (insuffisamment validé) (par exemple, la variation de _l'HbA1c chez les patients atteints de diabète de type 2 ou la pente du DFGe chez les patients atteints de la maladie de Fabry, voir Figure 2).

Français Concernant le DFGe, il convient de noter que les changements dans le DFGe ne sont pertinents pour le patient que s'il est suffisamment certain que le DFGe chute à un niveau perceptible pour le patient. C'était le cas pour la première fois dans l'un des deux addenda à Finerenone ^30. Le critère d'évaluation combiné des études soumises sur la morbidité rénale incluait les composantes individuelles de l'insuffisance rénale (définie comme une diminution soutenue confirmée du DFGe à < 15 ml/min/1,73 m² ou une insuffisance rénale terminale), une diminution du DFGe ≥ 57 % et un décès d'origine rénale. Sur la base des valeurs moyennes de base du DFGe (environ 43 ml/min/1,73 m²) des patients, une pertinence suffisante pour le patient de la composante diminution du DFGe ≥ 57 % pouvait être supposée dans la situation actuelle des données, et le critère d'évaluation combiné a été utilisé.

Dans 30 % des études incluses, le critère d'évaluation principal n'a pu être utilisé qu'avec certaines limitations (par exemple, variation du nombre moyen de jours de migraine par mois par rapport à la valeur initiale versus réduction de 50 % du nombre de jours de migraine par mois, ou seules les composantes individuelles d'un critère combiné ont été utilisées, voir figure 2). L'opérationnalisation d'un critère d'évaluation peut donc également être cruciale pour déterminer si un critère est considéré comme pertinent pour le patient ou non.

Il est donc clair que le fait qu'un critère d'évaluation ait été étudié dans le cadre d'études (d'approbation) ne signifie pas nécessairement qu'il s'agit d'un critère pertinent pour le patient. Au lieu de « critère d'évaluation de l'étude → pertinent », devrait-on plutôt opter pour « critère d'évaluation pertinent → critère d'évaluation de l'étude », comme le suggérait Thomas Kaiser en 2016 ? ³¹ En principe, les décisions d'ETS ne devraient pas encourager l'utilisation de critères d'évaluation comportant une forte incertitude, mais plutôt privilégier l'étude de critères pertinents et pertinents pour le patient. ²⁹

Cependant, la question de la pertinence du critère d'évaluation principal pour le patient ou de son opérationnalisation est rarement directement pertinente pour la conclusion concernant la question « Existe-t-il un bénéfice supplémentaire : oui ou non ? » Seuls six projets (11 %) entre 2021 et début août 2024 n'ont pas présenté de bénéfice supplémentaire, bien que les études soumises aient montré un avantage pour l'intervention sur le critère d'évaluation principal (mais non pertinent pour le patient) (par exemple, la modification de la valeur _d'HbA1c dans le diabète de type 2). Cependant, il existe généralement d'autres critères d'évaluation pertinents qui ont montré un bénéfice supplémentaire (ce fut le cas dans 24 projets [44 %)). Un exemple est l'évaluation du risankizumab, dans laquelle le critère d'évaluation principal (rémission endoscopique) n'a pas été accepté, mais des effets positifs ont été démontrés dans le questionnaire sur les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (IBDQ ; score total et sous-score des symptômes intestinaux) et le formulaire abrégé 36 (SF-36). ³²

Dans d'autres évaluations, des effets négatifs ont également été observés parallèlement à des effets positifs, ce qui, globalement, a conduit à la conclusion « aucun bénéfice supplémentaire » (deux projets [4 %). Dans sept projets (13 %) le critère d'évaluation principal (non pertinent pour le patient) n'a montré aucun effet, et le rejet n'a donc eu aucune influence sur la conclusion de l'évaluation du bénéfice (voir également la figure 3). Ces études étaient des études de non-infériorité. Cependant, il est problématique que, dans ces cas, il n'existe de facto aucun critère d'évaluation significatif sur la mortalité, la morbidité ou la qualité de vie, c'est-à-dire des critères d'évaluation du bénéfice. Ce fut le cas, par exemple, avec le vadadustat ³³ , mais les évaluations les plus récentes du diabète (type 2) montrent également que les études ne sont toujours pas axées sur les objectifs thérapeutiques ³⁴ .

Des améliorations dans les analyses PRO sont nécessaires

La qualité des données des PRO pour l'évaluation des bénéfices est souvent insuffisante, de sorte que seule une partie des analyses PRO soumises est finalement adaptée à l'évaluation des bénéfices. ³⁵ Un autre problème fréquent est que les PRO sont collectés sur une période trop courte. Cela est probablement dû au fait que les études soumises pour l'évaluation des bénéfices sont fortement adaptées à l'approbation. Par exemple, les PRO ne sont enregistrés que jusqu'à la progression de la maladie. Mais pour les personnes concernées, les symptômes et la qualité de vie sont bien sûr également pertinents après l'aggravation de la maladie. L'amélioration ou la dégradation à long terme de l'état du patient avec l'intervention évaluée par rapport au traitement comparateur ne peut être évaluée que si les PRO correspondants sont collectés au-delà de la progression. ³⁶

Il est également particulièrement important que les PRO soient intégralement collectés pendant la période d'enquête. Le faible taux de réponse aux questionnaires concernés empêche souvent l'utilisation des données pour l'évaluation des bénéfices. Lors d'une discussion avec diverses parties prenantes, les représentants des patients ont également indiqué que les personnes concernées étaient tout à fait disposées à investir du temps dans la collecte des PRO si on leur expliquait précisément pourquoi leurs informations étaient nécessaires. Cela démontre qu'une enquête plus longue sur ces résultats est tout ^à fait réalisable, et ne contredit en rien les intérêts des personnes concernées.

L'analyse et l'opérationnalisation des critères d'évaluation PRO doivent être soigneusement discutées au cas par cas, car de nombreux aspects peuvent influencer la signification des résultats. Par exemple, selon l'indication et l'objectif thérapeutique, l'amélioration (durable) peut être primordiale dans certains cas, tandis que la détérioration peut l'être dans d'autres. Faut-il envisager des évaluations continues ou des analyses de répondeurs à un moment précis de l'évaluation ? Quel moment serait le plus approprié pour une analyse de répondeurs ? ³⁸ Quel critère de réponse est approprié pour indiquer un changement notable ? Concernant la question du critère de réponse, la variation spécifique au patient de 15 % de la plage de l'instrument d'enquête proposé par l'IQWiG s'est avérée pratique. ³⁹ L'objectif de cette approche développée par l'IQWiG était également d'apporter de la clarté aux fabricants et d'éviter les rapports axés sur les résultats. Depuis son introduction, ce seuil de réponse est régulièrement utilisé par les fabricants dans les études et les dossiers.

Conclusion

Les principes de l’IQWiG restent inchangés : la pertinence pour le patient est le paradigme de l’évaluation des bénéfices.

État actuel des substituts : Peu de validations ont été soumises, principalement en oncologie. De nombreuses publications ces dernières années montrent que les autorités réglementaires acceptent des substituts dont la validité n’est pas suffisamment démontrée ; davantage de validations (si nécessaire) sont souhaitables.

Au lieu de « critère d’évaluation de l’étude -> pertinent », le terme « critère d’évaluation pertinent -> critère d’évaluation de l’étude » devrait s’appliquer.

Des améliorations aux analyses PRO sont nécessaires :

• la qualité méthodologique fondamentale (exhaustivité et qualité des données) et la durée de l'enquête PRO doivent souvent être améliorées (par exemple au-delà de Progress).
• L’utilité des analyses doit être discutée au cas par cas (par exemple, fardeau des symptômes, amélioration/détérioration [permanente] ; gestion des événements intercurrents ; moment pris en compte).
• Dans l’ensemble, des données de meilleure qualité sur les PRO sont nécessaires.

littérature

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⁷ Institut pour la qualité et l'efficacité des soins de santé (2023) Sacituzumab govitecan (cancer du sein) ; Évaluation des avantages selon l'article 35a du Code social, livre V ; Évaluation du dossier. https://doi.org/10.60584/A23-86. Consulté le 17 novembre 2023.

⁸ Institut pour la qualité et l'efficacité des soins de santé (2012) Rilpivirine – Évaluation des avantages conformément à l'article 35a du Code social, livre V ; Évaluation du dossier. https://go.sn.pub/zphzud. Consulté le 11 juillet 2023.

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¹⁴ Institut pour la qualité et l'efficacité des soins de santé (2017) Ribociclib (cancer du sein) – Évaluation des avantages conformément à l'article 35a du Code social, livre V ; Évaluation du dossier. https://go.sn.pub/kqadrk. Consulté le 11 juillet 2023.

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¹⁸ Institut pour la qualité et l'efficacité des soins de santé (2020) Nintedanib (autres maladies pulmonaires interstitielles fibrosantes chroniques progressives) – Évaluation des avantages conformément à l'article 35a du Code social, livre V ; Évaluation du dossier. https://go.sn.pub/4bj058. Consulté le 11 juillet 2023.

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³³ Institut pour la qualité et l'économie des soins de santé (2024) Vadadustat dans l'anémie symptomatique due à une maladie rénale chronique : une chance gâchée. https://go.sn.pub/a2uk9c.

³⁴ Institut pour la qualité et l'économie des soins de santé (2024) Insuline ICODEC (diabète sucré de type 2) - Évaluation des avantages selon § 35a SGB V. https://go.sn.pub/byfekc.

³⁵ Kramer L, Moos M, Thaa B (2024) Qualité de vie liée à la santé (QVLS) en Allemagne. Évaluation précoce des bénéfices : l’importance des instruments spécifiques à la maladie. Z Evid Continuity Healthy 186 : 1-9. DOI : 10.1016/J.ZEFQ.2024.02.003.

³⁶ Institut pour la qualité et l'économie des soins de santé (2022) Critique de la planification des études : les rapports des patients sont souvent rédigés de manière beaucoup trop courte. https://go.sn.pub/em0o9l.

³⁷ Institut pour la qualité et l'économie des soins de santé (2023) Collecte à long terme des critères d'évaluation rapportés par les patients dans les études oncologiques : importante et faisable. https://go.sn.pub/bdb35h.

³⁸ PE M, Alanya A, Falk RS (2023) Établissement de normes internationales pour l'analyse des résultats rapportés par les patients et des critères d'évaluation de la qualité de vie dans les essais cliniques sur le cancer. Initiative pour les médicaments innovants (SISAQOL-IMI) : points de vue, objectifs et procédures des parties prenantes. Lancet Oncol 24 (6) : E270-E283. DOI : 10.1016/S1470-2045 (23) 00157-2.

³⁹ Institut de qualité et de santé économique (2021) Pertinence clinique des points d'évaluation déclarés par les patients: un nouveau seuil s'avère pratique. https://go.sn.pub/jmstw4.