Alberto Orfao, hématologue : « Nous travaillons pour détecter le risque de leucémie 20 ans avant qu'il n'apparaisse. »

Alberto Orfao (Lisbonne, 65 ans) est un chercheur qui ne cherche pas à s'imposer et qui ne fait pas trop de concessions pour simplifier des problèmes complexes. Il explique ses projets actuels avec précision et rappelle comment la médecine a évolué au cours de ses trois décennies d'expérience, en partie grâce à des travaux comme le sien. L'Association européenne d'hématologie vient de lui décerner le prix Prix d'excellence en recherche pour ses plus de 800 articles scientifiques en recherche hématologique et, en particulier, pour sa contribution à la détection précoce de la leucémie, domaine dans lequel il a également enregistré 70 brevets qui reflètent le caractère novateur des travaux de son groupe.

Dans un hôtel madrilène, il reconnaît qu'au début de sa carrière, toutes ces avancées étaient « impensables ». Aujourd'hui, il s'efforce d'anticiper de plus de quinze ans le diagnostic de la leucémie , et peut-être, à l'avenir, celui d'autres tumeurs, afin de les traiter avant qu'elles ne causent des dommages. Il cherche la clé dans la lymphocytose monoclonale à cellules B (LMB), une maladie asymptomatique caractérisée par l'apparition de taux élevés de clones d'un type de lymphocyte dans le sang. Toutes les personnes qui développent une leucémie débutent par cette LMB, certaines avant 50 ans, mais seules quelques-unes de celles qui en sont porteuses développent réellement la maladie. L'objectif est désormais d'identifier les personnes réellement à risque.

Question : De nombreuses personnes sont atteintes de MBL, mais très peu développent une leucémie. Comment ces marqueurs peuvent-ils être utilisés pour le diagnostic ?

Réponse : Nous voulions développer une technologie permettant de détecter les maladies à un stade très précoce, mais à ce stade précoce, nous constatons que presque tout le monde en est atteint. La LMB commence à apparaître après 40 ans. La prévalence entre 40 et 50 ans est de 5 % des adultes. Elle augmente ensuite et, à 90 ans, elle dépasse 50 %.

Et nous n'observons pas seulement des lymphocytes B MBL, mais aussi d'autres types de cellules. Il en va de même pour les lymphocytes T, appelés T-CUS, que l'on retrouve chez 99 % des personnes âgées. On peut donc se demander : oui, il est vrai que cette cellule peut être un précurseur de la leucémie, mais elle pourrait aussi être nécessaire, avec l'âge, au bon fonctionnement du système immunitaire plus tard dans la vie.

Car si tous ceux qui atteignent 100 ans possèdent ce type de clones, cela ne signifie clairement pas que tout le monde développera une leucémie, mais plutôt que ceux qui vivent longtemps et ont un système immunitaire plus compétent sont ceux qui possèdent ce type de cellules.

Nous avons commencé à étudier la signification de ces cellules et avons pu démontrer qu'au moins certains de ces clones sont dirigés contre des virus que nous avons presque tous depuis l'enfance et qui restent présents dans notre corps toute notre vie. Ces cellules semblent capables de contrôler ces virus. C'est comme si le système immunitaire disait : « Bon, j'ai des virus latents en moi. Au lieu de réagir à chaque fois que je les vois, je vais créer une cellule experte et spécialisée, afin de ne pas perturber le système immunitaire avec ce que je connais déjà. »

Q. Ce serait donc comme un mécanisme d’adaptation ?

R. Exactement. Cela signifie que toutes les leucémies de ce type de cellules B proviennent de ce stade antérieur, de ces clones de MBL. Mais comme de nombreuses personnes en bonne santé en sont atteintes et que la grande majorité ne développe pas de leucémie, nous pensons que ces cellules doivent avoir un rôle physiologique, c'est-à-dire normal. Le corps agit intelligemment et n'est pas stupide, pour ainsi dire.

Il semble que ces cellules, chez un individu normal, commencent à apparaître ou à se développer, surtout après 40 ans. Et maintenant, grâce à la technologie, nous pouvons les observer. Mais pour qu'elles se transforment en leucémie, d'autres facteurs doivent intervenir.

Q. Avez-vous une idée de ce que pourraient être ces facteurs ?

R. Nous le recherchons, même si nos résultats sont parfois contradictoires. Par exemple, après la pandémie, nous avons analysé une cohorte que nous avions précédemment étudiée et nous constatons que, 15 ans plus tard, les personnes possédant ces cellules meurent davantage, notamment d'infections et de cancers. Au contraire, pendant la pandémie, de nombreuses personnes âgées sont décédées. Et curieusement, ce sont celles qui ne possédaient pas ces clones qui sont le plus mortes d'infections, précisément pendant cette période. Autrement dit, leur système immunitaire n'a pas fonctionné aussi bien dans le contexte inhabituel de la pandémie. Il semblerait que la présence de ces cellules puisse protéger dans certains contextes inhabituels, mais pas dans d'autres, où il semble clair que les personnes possédant ces clones ont un système immunitaire moins performant. Bien que cela ne soit pas nécessairement dû à une progression vers la leucémie. Nous avons observé des cas qui ont progressé vers la leucémie, chez lesquels nous avons détecté des clones de MBL à 60 ans et qui ont fini par développer une leucémie à 84 ans, par exemple. Mais dans la grande majorité des cas, ce n'est pas le cas.

Nous continuons actuellement à étudier les facteurs qui favorisent l'évolution de certaines cellules vers la leucémie. Nous avons identifié des caractéristiques cellulaires qui pourraient réduire ce groupe à risque à 10 %. Notre hypothèse actuelle est que certaines cellules pourraient être soumises à une stimulation continue médiée par des signaux environnementaux courants – non pas des infections graves, mais des signaux courants –, ce qui les incite à se multiplier davantage.

Il semble également que chez les individus chez lesquels ces cellules se multiplient davantage, leur système de défense au niveau de la barrière (intestinale, respiratoire) pourrait être affaibli. Autrement dit, au lieu de vous défendre avant que quelque chose ne pénètre, il le fait après que ce dernier ait franchi la première barrière de défense. Votre système immunitaire est alors contraint de répondre de manière interne à des stimuli qui, normalement, ne pénétreraient pas dans l'organisme, ce qui pourrait faciliter la stimulation de ces clones. Cette croissance est clairement associée à l'apparition d'altérations génétiques typiques de la leucémie. Dans certains cas, cette croissance est déclenchée, peut-être parce que ces altérations s'accumulent selon des combinaisons uniques.

C'est là où nous en sommes aujourd'hui, essayant de résoudre cette énigme. Ce que nous savons avec certitude, c'est que la présence de petits clones de cellules identiques à ceux observés au stade leucémique est très fréquente. Tellement fréquente qu'on peut presque dire que c'est normal, car si l'on vit longtemps, on aura ces clones. Et s'ils étaient normaux, ils devaient avoir une fonction que nous ignorons encore.

Nous sommes également certains d'une autre chose : personne ne développe ce type de leucémie sans avoir eu ces cellules au préalable. Elles constituent donc la source nécessaire. Sans elles, on ne développera pas ce type de leucémie.

Ce sont ces cellules qui se transforment en tumeurs. Ce saut existe ! Et nous constatons que ces cellules se développent au fil des ans, mais pas à un rythme qui ne mène pas nécessairement à la leucémie, même si l'on vit jusqu'à 100 ans. Il doit y avoir des facteurs qui accélèrent cette croissance.

Q. Outre la valeur diagnostique potentielle, je comprends qu'une meilleure compréhension de cette énigme permettrait également de maîtriser cette transformation ? Un mécanisme de blocage pourrait prévenir la maladie.

A. Il pourrait même exister des traitements peu toxiques, qui pourraient être administrés à des sujets sains à risque. Mais pour cela, il faut d'abord identifier clairement le groupe à risque. Aux premiers stades, même de la leucémie, les patients se portent bien. Une analyse de sang permet de détecter la maladie. Et comme il s'agit de stades très précoces, aucun traitement n'est administré : on adopte une attitude attentiste. Certains progressent rapidement, d'autres non.

À ces stades précoces de la leucémie, au sein du consortium ECRIN-M3 (Réseau d'initiatives de recherche sur le cancer précoce), financé par la Fondation scientifique de l'Association espagnole contre le cancer (et Loterías), en collaboration avec ses homologues italiens et britanniques, nous avons développé des modèles prédictifs. Je vous diagnostique aujourd'hui et vous n'avez pas besoin de traitement, mais grâce à ces modèles, je peux établir une probabilité de 90 % par exemple que dans cinq ou dix ans, vous n'en ayez pas besoin non plus.

Dans d'autres cas, une stratégie préventive pourrait être mise en place, lorsque la probabilité de progression est élevée : 70 % après un an, par exemple. Dans les années 1980, le diagnostic était posé lorsqu'une personne se sentait malade, consultait un médecin et constatait que la leucémie était déjà développée et généralement à un stade avancé. Aujourd'hui, grâce aux analyses sanguines de routine, elle est détectée plus tôt. Mais en l'absence de symptômes, elle n'est pas traitée immédiatement. Nous souhaitons de plus en plus être proactifs. Si nous savons qui va tomber malade, nous pourrions intervenir plus tôt. Nous pourrions même l'envisager chez les personnes en bonne santé présentant un taux élevé de MBL. Des essais cliniques seront certainement menés à ce sujet.

Nous travaillons sur des stades encore plus précoces : 20 ans avant l’apparition de la leucémie. C’est particulièrement important pour les jeunes. Cela n’a pas beaucoup de sens pour une personne de 80 ans. Mais pour les adultes de 20 ou 30 ans, c’est possible. C’est pourquoi nous avons commencé des études chez des adultes dès l’âge de 18 ans il y a quelques années.

Q. Cette technologie pourrait-elle également être appliquée aux tumeurs solides ?

R. Bien sûr. Aujourd'hui, nous pensons que c'est le toxique qui induit l'altération génétique. Mais il se pourrait aussi que la cellule, en tant qu'entité intelligente, réagisse au toxique en créant des mécanismes de protection. Des cellules résistantes, difficiles à éliminer, se développent, parfois de manière incontrôlée. Ces dernières sont des cellules tumorales.

Cela change complètement notre façon de comprendre le traitement. Si nous voulons ralentir la progression, nous devons prendre en compte les mécanismes physiologiques, non seulement la réparation de l'ADN, mais aussi sa modification.

Q. Que pensez-vous de l’avenir du diagnostic, de la médecine de précision ?

A. La médecine de précision a contribué à de nombreuses avancées notables. Cependant, la médecine de précision actuelle devrait changer de nom. Aujourd'hui, elle est associée à des analyses massives de nombreux paramètres, dans l'espoir d'en identifier un ou plusieurs qui soient essentiels. Ces analyses massives sont à l'opposé de la précision. Nous devons évoluer vers ce que j'appellerais une médecine d'ultra-précision : identifier les cellules responsables d'une maladie, même si elles se trouvent dans un tissu très spécifique et en très petit nombre.

Avec les outils actuels de médecine de précision, rien de tout cela n'est visible. C'est en dessous du seuil de détection. La médecine de précision, c'est comme regarder une carte du monde et ne voir que ce qui se trouve au-dessus de l'eau, souvent avec une très faible résolution. Mais la maladie peut se trouver au fond de l'océan. Nous avons besoin d'outils beaucoup plus sensibles et ultra-précis.

Je suis sûr que cela permettra de reclasser ou d'identifier les mécanismes pathologiques, peut-être pour de nombreuses maladies. C'est le cas récent de l'anaphylaxie : nous savons maintenant que de nombreux patients présentent une mutation qui active une cellule spécifique, ce qui semble expliquer pourquoi cette cellule réagit différemment, entraînant des symptômes bien plus graves que ceux observés, par exemple, lors d'une réaction allergique ou atopique typique au même médicament ou stimulus.

Q. Une dernière question, qui ne concerne pas directement vos recherches, mais plutôt le prestige académique de l'institution où vous travaillez. Comme vous le savez, notre journal a dénoncé la fraude académique commise par le recteur de l'Université de Salamanque. Pour quelqu'un d'aussi prestigieux que vous, que pensez-vous du fait que votre recteur ait retiré 75 articles de revues scientifiques ?

A. Je crois que les chercheurs et les professeurs d'université devraient avoir une éthique qui dépasse les normes et les lois, ce qui est d'ailleurs une bonne chose. Même si l'on ne recherche pas la reconnaissance, comme le prix avec lequel nous avons entamé cette conversation, l'aspect le plus gratifiant de la recherche est de voir que ce que vous avez décrit comme un groupe est utilisé et utile. Que d'autres le reproduisent. La société devrait pouvoir évaluer cela au-delà des individus. L'important dans ces cas précis est, sans aucun doute, de pouvoir connaître la vérité et de comprendre en toute transparence ce qui s'est passé et pourquoi. Je suis fier de chaque membre du groupe, non seulement pour les résultats de la recherche, mais aussi pour sa rigueur et pour n'avoir jamais eu à se rétracter après plus de 800 articles publiés.

Q. C'est précisément pour cette raison. Vous qui n'avez jamais connu de sevrage, vous sentez-vous à l'aise avec quelqu'un dans cette situation comme plus haut représentant de votre institution ?

R. Ce n'est pas confortable, bien sûr, même s'il s'agit d'un recteur élu à la majorité absolue et j'espère qu'il dynamisera l'institution. Personnellement, je pense que l'important dans ce genre de situations est de savoir exactement ce qui s'est passé, pourquoi et comment. Et que tout cela soit révélé de la manière la plus transparente possible, afin que nous puissions vraiment comprendre ce qui s'est passé et, surtout, contribuer à éviter que de telles situations ne se reproduisent. Sans cette explication claire, il est logique que les doutes persistent au-delà de ce qui serait souhaitable. Je pense que c'est une approche qui devrait s'appliquer encore plus largement à d'autres domaines de la vie publique, toujours et particulièrement en ces temps où nous sommes témoins, perplexes, de tant de situations de comportements éthiques douteux.