Le mutazioni genetiche che causano una malattia neurologica ultra rara vengono corrette nei topi mediante l'editing del DNA.

Un team di scienziati negli Stati Uniti è riuscito a correggere con successo le mutazioni genetiche responsabili dell'emiplegia alternante infantile (AIH), una malattia neurologica estremamente rara, utilizzando una tecnica avanzata di editing genetico applicata direttamente al cervello dei topi.

I risultati dello studio, pubblicati sulla rivista Cell, dimostrano che una singola iniezione somministrata subito dopo la nascita è riuscita a invertire i sintomi gravi, migliorare le funzioni motorie e cognitive e raddoppiare l'aspettativa di vita degli animali trattati.

Il lavoro, frutto di una collaborazione tra il Jackson Laboratory (JAX), il Broad Institute del MIT e di Harvard e l'organizzazione no-profit RARE Hope, rappresenta una pietra miliare nella ricerca sulle terapie geniche per malattie neurologiche precedentemente considerate incurabili.

I ricercatori hanno utilizzato una tecnologia di editing genetico chiamata prime editing, che consente di modificare singole lettere del DNA con elevata precisione senza dover tagliare la doppia elica, come avviene con tecniche più note come CRISPR.

L'emiplegia alternante dell'infanzia è una grave malattia neurologica che si manifesta nei primi anni di vita ed è caratterizzata da episodi ricorrenti di paralisi che possono durare da pochi minuti a giorni. Questi attacchi possono anche essere accompagnati da convulsioni, distonia (rigidità muscolare), ritardi dello sviluppo e deficit cognitivi.

Nei casi gravi, può portare a morte improvvisa. Attualmente non esiste una cura per questa malattia e i trattamenti disponibili offrono un'efficacia limitata nel controllo dei sintomi.

La maggior parte dei casi è associata a mutazioni del gene ATP1A3 , che codifica una proteina essenziale per il corretto funzionamento dei neuroni. Queste mutazioni alterano l'equilibrio ionico nelle cellule cerebrali, innescando i sintomi descritti. Correggere efficacemente questo gene è considerato da anni una sfida scientifica, a causa delle difficoltà nel modificare geneticamente le cellule cerebrali senza danneggiarle.

In questo studio, i ricercatori si sono prefissati di progettare un intervento in grado di correggere simultaneamente cinque diverse mutazioni nel gene ATP1A3, incluse le quattro varianti più comuni nei pazienti con AIH. Questa strategia rappresenta una notevole differenza rispetto alla maggior parte della ricerca terapeutica sull'editing genetico, che in genere si concentra su una singola mutazione specifica.

Il team ha iniziato testando la tecnica su cellule umane in coltura provenienti da pazienti con emofilia autoimmune (AIH). L'editing di qualità si è dimostrato altamente efficace, correggendo fino al 90% delle cellule trattate. Hanno poi trasferito l'esperimento su topi geneticamente modificati per avere mutazioni equivalenti a quelle umane.

Per introdurre il sistema di editing nel cervello degli animali, hanno utilizzato un vettore virale innocuo, l'AAV9 (virus adeno-associato di tipo 9), ampiamente utilizzato negli studi di terapia genica. L'iniezione è stata somministrata direttamente nel cervello poco dopo la nascita, consentendo di raggiungere un elevato numero di neuroni in una fase precoce dello sviluppo, prima della comparsa dei sintomi.

I risultati sono stati travolgenti: i topi non trattati hanno sviluppato gravi convulsioni, disturbi del movimento e sono morti prematuramente. Al contrario, quelli trattati con la terapia hanno mostrato una drastica riduzione o scomparsa dei sintomi, un significativo ripristino della funzionalità della proteina ATP1A3 e un tasso di sopravvivenza più che raddoppiato rispetto al gruppo di controllo. Sono stati registrati miglioramenti significativi anche nelle prestazioni motorie e cognitive.

Il neuroscienziato Markus Terrey del Jackson Laboratory ha sottolineato il valore della scoperta: "Cinque anni fa, si sarebbe pensato che entrare nel cervello di un organismo vivente e correggere il DNA fosse fantascienza. Oggi sappiamo che è possibile". Ha aggiunto che uno dei punti salienti dello studio è la permanenza della correzione genetica: "Si può intervenire, correggere la mutazione e far sì che le cellule rimangano corrette per il resto della loro vita".

Uno dei prossimi obiettivi del team è valutare se questa tecnica possa essere applicata nelle fasi avanzate della malattia, quando i sintomi sono già comparsi. "Se riuscissimo a dimostrarne i benefici a quel punto, si tratterebbe di un nuovo livello, un enorme passo avanti", ha affermato Cathleen Lutz, direttrice del Centro per le Malattie Rare del JAX.

David Liu, scienziato del Broad Institute e ideatore originale della tecnica di prime editing, ha sottolineato l'impatto dello studio sulla medicina genetica: "Questo studio rappresenta un'importante pietra miliare per il prime editing e uno degli esempi più entusiasmanti di editing genetico terapeutico del nostro team. Apre le porte alla possibilità, un giorno, di riparare le cause genetiche alla base di molti disturbi neurologici a lungo considerati incurabili".

Sebbene i risultati provengano ancora da un modello animale preclinico, questa scoperta rafforza le aspettative secondo cui l'editing genetico ad alta precisione potrebbe diventare un'alternativa valida per il trattamento delle malattie neurologiche ereditarie negli esseri umani.

*Questo contenuto è stato riscritto con l'ausilio dell'intelligenza artificiale, sulla base delle informazioni fornite da EFE e revisionato dal giornalista e da un redattore.