Alla ricerca di una cura per l'Alzheimer nell'occhio di un pollo

Molti progressi medici i cui benefici sono comprensibili a tutti nascono da domande poste dagli scienziati, difficili da comprendere per la maggior parte delle persone. La storia di Tetraneuron, un'azienda che ora mira a sviluppare un nuovo trattamento per l'Alzheimer, inizia con la curiosità di un ricercatore dell'Istituto Cajal del CSIC (Consiglio Nazionale delle Ricerche Spagnolo) di Madrid. José María Frade aveva trascorso anni a studiare lo sviluppo del sistema nervoso negli embrioni. Mentre lavorava sulla retina di pollo durante la sua ricerca post-dottorato in Germania, osservò come i neuroni morissero quando cercavano di riattivare il loro ciclo cellulare, un processo che normalmente si verifica solo quando le cellule si dividono ed è anomalo e letale per i neuroni adulti. Al suo ritorno a Madrid, Frade cercò di comprendere questo strano meccanismo e scoprì il ruolo centrale del fattore di trascrizione E2F4.

In condizioni normali, E2F4 regola il ciclo cellulare, contribuendo a prevenire la divisione involontaria delle cellule. Negli adulti, il ciclo cellulare neuronale dovrebbe rimanere inattivo, ma questo cambia in situazioni di stress. E2F4 riceve quindi un tag chimico (fosforilazione) e, come un interruttore automatico bagnato, inizia a inviare segnali anomali, riavviando il ciclo di proliferazione dei neuroni adulti. In questo ambiente incontrollato, inizia la cascata della malattia di Alzheimer, con la formazione di placche di proteina beta-amiloide nel cervello, infiammazione cronica e la degenerazione che porta alla demenza .

Poco più di un decennio fa, incoraggiato dal CSIC, Frade racconta di aver deciso di depositare un brevetto basato su queste idee emerse dalla sua ricerca: una versione modificata di E2F4 (chiamata E2F4-DN) progettata per resistere alla fosforilazione e quindi bloccare la riattivazione del ciclo cellulare e la distruzione dei neuroni. "Abbiamo proposto l'uso di questa molecola per prevenire malattie del sistema nervoso e di altri sistemi in cui sorgevano problemi a causa della riattivazione del ciclo cellulare e della proliferazione somatica", spiega Frade. Il tetraneurone è poi emerso per una sorta di serendipità , il tipo di casualità che rende possibili scoperte affascinanti attraverso connessioni inaspettate. "È stato del tutto casuale, quando alcuni imprenditori mi hanno contattato per un altro argomento. Ho detto loro che avevo quel brevetto, ed è allora che ho incontrato i soci fondatori dell'azienda, con i quali abbiamo iniziato questo viaggio nel 2012", ricorda.

Finora, i trattamenti per l'Alzheimer si sono concentrati sull'attacco alle placche di beta-amiloide e ai grovigli di tau che si accumulano nel cervello fino a diventare tossici. I farmaci approvati di recente, come aducanumab e lecanemab , sono anticorpi monoclonali progettati per legarsi a specifiche proteine ​​presenti nell'organismo. Nel caso dell'Alzheimer, si legano alle proteine ​​che formano le placche di beta-amiloide e aiutano il sistema immunitario a identificarle ed eliminarle. Sebbene questi farmaci siano stati in grado di ridurre i livelli di beta-amiloide fino al 20% o al 30%, la loro capacità di rallentare il declino cognitivo è molto limitata.

Tetraneuron offre un approccio alternativo alle terapie tradizionali per l'Alzheimer. La sua proposta è quella di ripristinare la funzione neuronale attraverso la terapia genica, con il potenziale non solo di rallentare la malattia, ma anche di invertire il danno esistente. Come altre terapie geniche , prevede l'introduzione di un gene terapeutico nell'organismo utilizzando un virus modificato e innocuo come veicolo. In questo caso, il gene è una versione speciale di E2F4 (E2F4-DN), progettata per resistere all'azione degli enzimi che ne interrompono la funzione di controllo dell'equilibrio neuronale. La somministrazione avviene tramite iniezione nella cisterna magna, una cavità alla base del cranio che consente al trattamento di raggiungere direttamente il cervello. Una volta iniettato, il gene terapeutico rimane permanentemente attivo, senza bisogno di dosi ripetute. I risultati nei topi sono stati positivi.

Per far avanzare il difficile percorso dalla scienza di base all'applicazione di un trattamento che migliori la vita dei pazienti, Tetraneuron ha coinvolto Álvaro Pascual Leone, professore di neurologia alla Harvard Medical School, che è rimasto affascinato dall'originalità dell'idea di Frade. "Sappiamo che le malattie neurodegenerative si sviluppano a un certo punto della vita, ma non sono causate dall'invecchiamento in sé, né sono conseguenze inevitabili dell'età di 65, 75 o 85 anni", afferma. Pascual Leone, recentemente nominato direttore medico dell'azienda, ipotizza che l'invecchiamento e ciò che ci accade nel corso della vita causino cambiamenti nell'organismo che attivano geni che possono scatenare malattie. Alcuni di questi cambiamenti influenzano fattori di trascrizione come E2F4, ed è qui che entra in gioco la proposta di Tetraneuron. "Agendo su questi fattori, è possibile invertire i cambiamenti patologici che si sono verificati, e questo è radicalmente rivoluzionario", afferma. "Ora la sfida è come dimostrarlo negli esseri umani senza compromettere la sicurezza dei pazienti", conclude.

Per Frade, la scoperta più importante degli esperimenti sugli animali è il recupero della plasticità delle sinapsi cerebrali, fondamentale per la formazione dei ricordi. "Questo ci porta a credere che saremo in grado di invertire la malattia", afferma. "Se si ripristina questa capacità, si ripristina anche la capacità del cervello di ricreare i ricordi, e poiché i circuiti non sono completamente distrutti, ma funzionalmente scollegati, in linea di principio, stiamo parlando di recupero della persona", aggiunge Pascual Leone.

Ángel Lucio, CEO dell'azienda, è consapevole della sfida che rimane nel raggiungere i pazienti una volta completate le fasi di ricerca di base e gli esperimenti sugli animali. "La terapia genica sarà molto costosa e sarà difficile capire come questo tipo di terapie possa essere applicato a malattie diffuse come l'Alzheimer", afferma. Attualmente, le terapie geniche sono tipicamente utilizzate per malattie rare, che possono colpire solo poche decine di persone. Per ora, Tetraneuron prevede di rivolgersi a pazienti con Alzheimer da moderato a grave, che presentano una compromissione più grave rispetto a coloro che possono ricevere le terapie esistenti, che mirano a rallentare la malattia nelle sue fasi iniziali. "Inoltre, dovrebbero essere pazienti che rientrano in una fascia d'età che consenta loro di non subire un tale deterioramento della salute", sottolinea Lucio.

L'amministratore delegato menziona anche un'altra sfida importante: produrre la terapia su una scala sufficiente per un suo utilizzo praticabile. "Anche se la teoria funziona, dovremo vedere se saremo in grado di colpire un numero sufficiente di neuroni in un cervello umano, che pesa 1,3 chili, come siamo riusciti a fare in un topo, che ha un cervello di 0,42 grammi. Sebbene abbiamo raggiunto un buon livello di espressione della terapia nelle scimmie, che hanno cervelli 140 volte più grandi di quelli di un topo, il salto verso l'uomo rimane una sfida tecnica significativa", spiega Frade.

Secondo Lucio, l'azienda prevede di somministrare il trattamento agli esseri umani nel terzo trimestre del 2026, dopo la fase di regolamentazione e il completamento degli studi clinici sui primati in corso. Quattordici anni dopo la costituzione dell'azienda e oltre due decenni dopo le prime scoperte di Frade, Tetraneuron sarà in grado di verificare se la sua terapia è efficace contro una malattia contro cui la scienza può vantare solo scarsi successi.