Come l'unione di due molecole cerebrali crea ricordi che durano una vita

La versione originale di questa storia è apparsa su Quanta Magazine .

Quando Todd Sacktor stava per compiere 3 anni, la sua sorellina di 4 anni morì di leucemia. "Una camera da letto vuota accanto alla mia. Un'altalena con due posti invece di uno", disse, ricordando le tracce persistenti della sua presenza in casa. "C'era questa persona scomparsa, di cui non si parlava mai, di cui avevo un solo ricordo". Quel ricordo, labile ma persistente, era ambientato nella tana al piano inferiore della loro casa. Un giovane Sacktor chiese alla sorella di leggergli un libro, e lei lo liquidò: "Vai a chiedere a tua madre". Sacktor salì tristemente le scale fino alla cucina.

È straordinario che, più di 60 anni dopo, Sacktor ricordi ancora questo fugace momento d'infanzia. La natura sorprendente della memoria è che ogni ricordo è una traccia fisica, impressa nel tessuto cerebrale dal meccanismo molecolare dei neuroni. Come l'essenza di un momento vissuto venga codificata e successivamente recuperata rimane una delle domande centrali senza risposta delle neuroscienze.

Sacktor è diventato neuroscienziato alla ricerca di una risposta. Alla State University of New York Downstate di Brooklyn, studia le molecole coinvolte nel mantenimento delle connessioni neuronali alla base della memoria. La domanda che ha sempre attirato la sua attenzione è stata formulata per la prima volta nel 1984 dal famoso biologo Francis Crick: come possono i ricordi persistere per anni, persino decenni, quando le molecole del corpo si degradano e vengono sostituite nel giro di giorni, settimane o, al massimo, mesi?

Nel 2024, lavorando a stretto contatto con un team che includeva il suo collaboratore di lunga data André Fenton , neuroscienziato della New York University, Sacktor ha offerto una possibile spiegazione in un articolo pubblicato su Science Advances . I ricercatori hanno scoperto che un legame persistente tra due proteine ​​è associato al rafforzamento delle sinapsi, ovvero le connessioni tra i neuroni. Si ritiene che il rafforzamento sinaptico sia fondamentale per la formazione della memoria. Man mano che queste proteine ​​si degradano, nuove proteine ​​prendono il loro posto in uno scambio molecolare connesso che mantiene l'integrità del legame e, di conseguenza, la memoria.

I ricercatori presentano "un caso molto convincente" secondo cui "l'interazione tra queste due molecole è necessaria per l'immagazzinamento dei ricordi", ha affermato Karl Peter Giese , neurobiologo del King's College di Londra, non coinvolto nello studio. I risultati offrono una risposta convincente al dilemma di Crick, riconciliando le scale temporali discordanti per spiegare come le molecole effimere mantengano ricordi che durano una vita.

All'inizio della sua carriera, Sacktor fece una scoperta che avrebbe plasmato il resto della sua vita. Dopo aver studiato con il pioniere della memoria molecolare James Schwartz alla Columbia University, aprì un proprio laboratorio alla SUNY Downstate per cercare una molecola che potesse contribuire a spiegare come persistono i ricordi a lungo termine.

La molecola che stava cercando si trovava nelle sinapsi del cervello. Nel 1949, lo psicologo Donald Hebb ipotizzò che l'attivazione ripetuta dei neuroni rafforzasse le connessioni tra di essi o, come affermò in seguito la neurobiologa Carla Shatz: "Le cellule che si attivano insieme, si collegano tra loro". Nei decenni successivi, molti studi hanno suggerito che più forte è la connessione tra i neuroni che contengono i ricordi, più questi persistono.

All'inizio degli anni '90, in una coltura di coltura nel suo laboratorio, Sacktor stimolò una fetta dell'ippocampo di un ratto – una piccola regione del cervello legata ai ricordi di eventi e luoghi, come l'interazione che Sacktor ebbe con sua sorella nella tana – per attivare percorsi neurali che imitassero la codifica e l'immagazzinamento dei ricordi. Poi cercò eventuali cambiamenti molecolari. Ogni volta che ripeteva l'esperimento, notava livelli elevati di una certa proteina all'interno delle sinapsi. "Alla quarta volta, ho pensato: 'Ecco qua'", ha detto.

Si trattava della proteina chinasi M zeta, o PKMζ in breve. Stimolando il tessuto ippocampale dei ratti, le connessioni sinaptiche si rafforzavano e i livelli di PKMζ aumentavano . Quando pubblicò i suoi risultati nel 1993, era convinto che PKMζ fosse cruciale per la memoria.

Nei due decenni successivi, avrebbe continuato a sviluppare una serie di studi che dimostravano come la presenza di PKMζ contribuisca a preservare i ricordi a lungo dopo la loro formazione iniziale. Quando Sacktor bloccò l'attività della molecola un'ora dopo la formazione di un ricordo, osservò che il rafforzamento sinaptico era invertito. Questa scoperta suggeriva che PKMζ fosse " necessaria e sufficiente " per preservare un ricordo nel tempo, scrisse su Nature Neuroscience nel 2002. Al contrario, centinaia di altre molecole localizzate influenzavano il rafforzamento sinaptico solo se interrotte entro pochi minuti dalla formazione di un ricordo. Sembrava essere una chiave molecolare unica per la memoria a lungo termine.

Per testare la sua ipotesi su animali vivi, collaborò con Fenton, che all'epoca lavorava alla SUNY Downstate e aveva esperienza nell'addestramento di animali da laboratorio e nella conduzione di esperimenti comportamentali. Nel 2006, il duo pubblicò il loro primo articolo che dimostrava come il blocco di PKMζ potesse cancellare i ricordi dei ratti un giorno o un mese dopo la loro formazione. Questo suggeriva che l'attività persistente di PKMζ fosse necessaria per il mantenimento di una memoria.

L'articolo fu una vera e propria bomba. La proteina stellare PKMζ di Sacktor e Fenton ottenne grande attenzione e laboratori di tutto il mondo scoprirono che bloccandola si potevano cancellare vari tipi di ricordi, compresi quelli legati alla paura e al gusto. PKMζ sembrava una spiegazione esaustiva di come i ricordi si formano e si mantengono a livello molecolare. Ma poi la loro ipotesi perse slancio. Altri ricercatori modificarono geneticamente alcuni topi per renderli privi di PKMζ e, nel 2013, due studi indipendenti dimostrarono che questi topi potevano ancora formare ricordi. Ciò mise in dubbio il ruolo della proteina e portò alla sospensione di gran parte della ricerca in corso.

Sacktor e Fenton non si sono lasciati scoraggiare. "Sapevamo di dover trovare una soluzione", ha detto Sacktor. Nel 2016 hanno pubblicato una confutazione , dimostrando che in assenza di PKMζ, i topi reclutano un meccanismo di backup, che coinvolge un'altra molecola, per rafforzare le sinapsi.

L'esistenza di una molecola compensatoria non è stata una sorpresa. "Il sistema biologico non è tale che se perdi una molecola tutto va perduto. È molto raro", ha detto Giese. Ma l'identificazione di questa molecola compensatoria ha sollevato una nuova domanda: come faceva a sapere dove andare a sostituire PKMζ? Sacktor e Fenton avrebbero impiegato quasi un altro decennio per scoprirlo.

Un test classico dell'importanza di una molecola consiste nel bloccarla e vedere cosa si rompe. Determinati a definire una volta per tutte il ruolo di PKMζ, Sacktor e Fenton si sono proposti di progettare un modo per interromperlo con una precisione mai vista prima. Hanno sviluppato una nuova molecola per inibire l'attività di PKMζ. "Funzionava alla grande", ha detto Sacktor. Ma non era chiaro come.

Un giorno del 2020, Matteo Bernabò, uno studente laureato di un laboratorio collaborante della McGill University, stava presentando i risultati relativi all'inibitore di PKMζ, quando dal pubblico emerse un indizio. "Ho ipotizzato che funzionasse bloccando l'interazione di PKMζ con KIBRA", ha ricordato Wayne Sossin , neuroscienziato della McGill.

KIBRA è una proteina di supporto. Come un'ancora, mantiene altre proteine ​​in posizione all'interno di una sinapsi. Nel cervello, è abbondante nelle regioni associate all'apprendimento e alla memoria. "Non è una proteina su cui molti lavorano", ha detto Sossin, ma ci sono considerevoli "prove indipendenti che KIBRA abbia qualcosa a che fare con la memoria" – e persino che sia associata a PKMζ . La maggior parte della ricerca si è concentrata sul ruolo di KIBRA nel cancro. "Nel sistema nervoso", ha detto, "siamo solo in tre o quattro a studiarlo". Sacktor e Fenton si sono uniti a loro.

Per scoprire se KIBRA e PKMζ interagiscono in risposta all'attività sinaptica, i ricercatori hanno utilizzato una tecnica che fa brillare le proteine ​​interagenti. Applicando impulsi elettrici a sezioni di ippocampo, sono comparsi punti luminosi che indicavano la presenza di KIBRA: in seguito a improvvise esplosioni di attività sinaptica che producevano un rafforzamento sinaptico a lungo termine, si formava una moltitudine di complessi KIBRA-PKMζ, che risultavano persistenti.

Il team ha poi testato il legame durante la formazione reale della memoria somministrando ai topi un farmaco per interrompere la formazione di questi complessi. Hanno osservato che la forza sinaptica e la memoria dei compiti dei topi erano perse e che, una volta esaurito l'effetto del farmaco, la memoria cancellata non si ripresentava, ma i topi riuscivano ad acquisire e ricordare nuovamente nuovi ricordi.

Ma i complessi KIBRA-PKMζ sono necessari per preservare la memoria a lungo termine? Per scoprirlo, i ricercatori hanno interrotto il complesso quattro settimane dopo la formazione di un ricordo. In questo modo, il ricordo è stato effettivamente cancellato. Questo suggerisce che l'interazione tra KIBRA e PKMζ è cruciale non solo per la formazione dei ricordi, ma anche per mantenerli intatti nel tempo.

"È l'associazione persistente tra due proteine ​​che mantiene la memoria, piuttosto che una proteina che dura da sola per tutta la durata della memoria", ha affermato Panayiotis Tsokas, neuroscienziato che collabora con Sacktor e autore principale del nuovo articolo pubblicato su Science Advances .

Le proteine ​​KIBRA e PKMζ si stabilizzano a vicenda formando un legame. In questo modo, quando una proteina si degrada e deve essere sostituita, l'altra rimane al suo posto. Il legame stesso e la sua posizione nelle sinapsi specifiche attivate durante l'apprendimento vengono preservati, consentendo a un nuovo partner di inserirsi, perpetuando l'alleanza nel tempo. Individualmente, PKMζ e KIBRA non durano una vita, ma legandosi tra loro, contribuiscono a far sì che i tuoi ricordi possano durare.

La scoperta affronta l'enigma identificato per la prima volta da Crick, ovvero come i ricordi persistano nonostante la vita relativamente breve di tutte le molecole biologiche. "Ci doveva essere una risposta molto, molto interessante, una risposta elegante, per spiegare come questo potesse accadere", ha detto Fenton. "E questa risposta elegante è la storia dell'interazione KIBRA-PKMζ."

Questo lavoro risponde anche a una domanda che i ricercatori avevano lasciato da parte. Il precedente studio di Sacktor aveva dimostrato che livelli crescenti di PKMζ rafforzavano sinapsi e memorie. Ma come faceva la molecola a sapere dove posizionarsi all'interno del neurone? "Abbiamo pensato, beh, un giorno forse lo capiremo", ha detto Sacktor. Ora, i ricercatori ritengono che KIBRA agisca come un'etichetta sinaptica che guida PKMζ. Se fosse vero, questo aiuterebbe a spiegare come vengano rafforzate solo le sinapsi specifiche coinvolte in una particolare traccia di memoria fisica, quando un neurone può avere migliaia di sinapsi che lo collegano a diverse altre cellule.

"Questi esperimenti dimostrano chiaramente che KIBRA è necessario per mantenere l'attività di PKMζ nella sinapsi", ha affermato David Glanzman , neurobiologo dell'Università della California, Los Angeles, non coinvolto nello studio. Tuttavia, ha avvertito che questo non si traduce necessariamente nel mantenimento della memoria, perché il rafforzamento sinaptico non è l'unico modello di funzionamento della memoria.

Le ricerche precedenti di Glanzman sulle lumache di mare sembravano inizialmente dimostrare che la distruzione di una molecola analoga a PKMζ cancellasse la memoria. "Inizialmente, ho detto che veniva cancellata", ha detto Glanzman, "ma esperimenti successivi hanno dimostrato che potevamo recuperare la memoria". Queste scoperte lo hanno spinto a riconsiderare se la memoria sia davvero immagazzinata come variazioni nell'intensità delle connessioni sinaptiche. Glanzman, che ha lavorato per 40 anni con il modello sinaptico, è un recente sostenitore di una visione alternativa chiamata modello di codifica molecolare, che postula che le molecole all'interno di un neurone immagazzinino i ricordi.

Pur non avendo dubbi sul fatto che il rafforzamento sinaptico segua la formazione della memoria e che PKMζ svolga un ruolo fondamentale in questo processo, non è ancora certo che la molecola immagazzini anche la memoria stessa. Glanzman ha comunque sottolineato che questo studio affronta alcune delle sfide del modello sinaptico, come il turnover molecolare e il targeting sinaptico, "fornendo la prova che KIBRA e PKMζ formano un complesso specifico per la sinapsi e persistente più a lungo di ciascuna delle due singole molecole".

Sebbene Sacktor e Fenton credano che questa coppia di proteine ​​sia fondamentale per la memoria, sanno che potrebbero esserci altri fattori ancora da scoprire che contribuiscono alla persistenza dei ricordi. Proprio come PKMζ li ha condotti a KIBRA, il complesso potrebbe condurli ancora più lontano.

Articolo originale ripubblicato con autorizzazione di Quanta Magazine , una pubblicazione editorialmente indipendente della Simons Foundation, la cui missione è quella di migliorare la comprensione pubblica della scienza, occupandosi degli sviluppi e delle tendenze della ricerca in matematica, scienze fisiche e della vita.