IQWiG-methodenpaper en EU-richtlijnen: een vergelijking

In 2021 heeft de Europese wetgever een verordening aangenomen die een gezamenlijke evaluatie van gezondheidstechnologie (HTA) op Europees niveau invoert (Verordening (EU) 2021/2282). ¹ De evaluaties zijn al op 12 januari 2025 gestart voor geneesmiddelen met nieuwe werkzame stoffen voor de behandeling van oncologische aandoeningen en voor geavanceerde therapieën (ATMP's).

De basis voor Joint Clinical Assessments (JCA's) is een specifieke beoordelingsscope die voor elke procedure is gedefinieerd en die de kwesties omvat die door de verschillende lidstaten in de vorm van PICO's worden aangepakt. De PICO is bedoeld om de kwesties te weerspiegelen die in de betreffende lidstaten worden behandeld. De juridische context, de respectievelijke zorgpraktijken en de beschikbaarheid van vergelijkende therapieën spelen een rol bij het bepalen van de PICO.

Hoewel de verordening tot doel heeft de wetenschappelijke basis van de HTA-beoordeling te standaardiseren, moet worden opgemerkt dat de klinische praktijk momenteel binnen de EU niet uniform is. De vragen van de lidstaten zullen zoveel mogelijk worden geconsolideerd en bepalen welke gegevens fabrikanten samen met het Europese dossier moeten indienen.

Het op basis hiervan opgestelde Europese beoordelingsrapport bevat een beschrijving van de relatieve effecten van een nieuw geneesmiddel en de betrouwbaarheid ervan binnen de onderzoeksvragen. Het dient daarmee als een verzameling bewijsmateriaal dat beschikbaar is voor alle lidstaten en is bedoeld als basis voor nationale beoordeling en besluitvorming. De beoordeling van de omvang en waarschijnlijkheid van het extra voordeel, in Duitsland, de PICO die vereist is door de Federale Gezamenlijke Commissie (G-BA) en in overeenstemming met artikel 35a van de Duitse Sociale Wet (SGB V), evenals de prijsstelling, blijven echter de verantwoordelijkheid van de nationale autoriteiten (zie figuur 1).

Lidstaten moeten het JCA-rapport "passend in aanmerking nemen" in hun nationale vergoedingsbesluiten. Om dit te waarborgen, is ook een optimale integratie van de Europese procedure met het Duitse systeem voor de beoordeling van uitkeringen (AMNOG-proces) vereist.

Ontwikkeling van Europese richtlijnen

Ter voorbereiding op de Europese beoordelingen zijn in de subgroepen diverse methodologische en procedurele richtsnoeren ontwikkeld en door de HTA Coördinatiegroep aangenomen. Deze richtsnoeren behandelen onder andere het proces voor het bepalen van beoordelaars voor een JCA-procedure, het scopingproces, de behandeling van eindpunten, de methodologie voor vergelijkingen en bewijssynthese, de vereisten voor het Europese dossier en de vereisten voor het JCA-rapport. De ontwikkeling van deze richtsnoeren moet worden gezien in de context van de verschillen tussen de beoordelingsprocedures binnen de nationale gezondheidsstelsels van de lidstaten (zie figuur 2).

Sommige lidstaten baseren hun besluitvorming en prijsstelling bijvoorbeeld op klinisch voordeel (bijvoorbeeld Duitsland), terwijl andere, zoals Nederland en Ierland, hun beslissingen baseren op kosteneffectiviteitsanalyses. Dit heeft gevolgen voor de eindpunten die de PICO vereist, evenals voor de beoordeling van de relevantie van eindpunten in nationale beoordelingen.

Een ander aspect waarin nationale besluitvormingsprocessen per lidstaat verschillen, betreft de populatie(s) die binnen de therapeutische indicatie beoordeeld moet(en) worden. Anders dan bijvoorbeeld Duitsland, waar de vergoeding en beoordeling van een geneesmiddel doorgaans gekoppeld is aan de gehele goedgekeurde therapeutische indicatie, staan ​​andere landen een beperkte vergoeding toe voor specifieke patiëntengroepen.

Dit zal waarschijnlijk leiden tot verschillende definities van de patiëntenpopulatie(s) bij de PICO-bepaling van individuele lidstaten. Bovendien zijn er verschillen in de beschikbaarheid van met name nieuwe of dure geneesmiddelen binnen lidstaten. Afhankelijk hiervan kunnen individuele lidstaten bepaalde geneesmiddelen als comparator voor een PICO beschouwen, ook al wordt deze comparator door andere lidstaten niet in de PICO meegenomen.

Deze verschillende vereisten met betrekking tot eindpunten, populatie en comparator moeten in aanmerking worden genomen in het Europese beoordelingsproces. Dit gebeurt via de beoordelingsscope, die volgens de HTA-verordening inclusief moet zijn en moet voldoen aan de behoeften van de lidstaten. Met deze verschillende vereisten is rekening gehouden bij het ontwikkelen van de bijbehorende richtlijnen, bijvoorbeeld over het scopingproces en eindpunten. Scoping Guidance ² definieert verschillende mogelijke scenario's voor het benoemen van comparatoren voor een PICO; Outcome Guidance ³ beschrijft definities van verschillende eindpunten die relevant kunnen zijn voor lidstaten, evenals mogelijke onzekerheden met betrekking tot hun betrouwbaarheid of verzameling.

Bewijs zoeken en selecteren

Om het dossier voor een Europese beoordeling van de baten voor te bereiden, moet de fabrikant een systematische informatiezoekopdracht uitvoeren voor elke PICO binnen de beoordelingsscope. ⁴ Uit de resultaten van de informatiezoekopdracht of de volledige lijst met beschikbare studies selecteert de fabrikant vervolgens de studie(s) die relevant zijn voor de betreffende PICO. Deze selectie vindt plaats in een meerstappenproces en is afhankelijk van het vergelijkingsscenario van de betreffende PICO.

Een fundamenteel verschil met de AMNOG-procedure is dat de fabrikant, om elke PICO in het Europese dossier te kunnen beantwoorden, rekening moet houden met aanvullend bewijs, zelfs met minder significantie, bijvoorbeeld uit indirecte vergelijkingen of niet-gerandomiseerde vergelijkende onderzoeken, in het geval dat er geen direct vergelijkende RCT's zijn.

Volgens de AMNOG-procedure worden RCT's (bewijsniveau Ia/Ib) primair gebruikt voor de beoordeling van het voordeel. ⁵ Als er geen direct vergelijkende RCT's met de geschikte comparatortherapie (ACT) beschikbaar zijn, of als deze onvoldoende conclusies over het toegevoegde voordeel opleveren, kan de fabrikant optioneel ook RCT's indienen voor een indirecte vergelijking met de ACT of niet-gerandomiseerde vergelijkende studies. Volgens IQWiG Methods Paper ⁶ worden deze laatste echter alleen gebruikt voor de beoordeling van het voordeel als er voldoende zekerheid is over de resultaten dankzij adequate correctie of als er een dramatisch effect aanwezig is.

Als de beoordelingsscope voor een patiëntenpopulatie bijvoorbeeld slechts één PICO met een comparator specificeert (het zogenaamde unieke comparatorscenario), dient de fabrikant op het eerste niveau te zoeken naar direct vergelijkbare RCT's. Als er een of meer direct vergelijkbare RCT's met de vereiste comparator beschikbaar zijn, is de studieselectie voltooid en hoeft er geen verder bewijs te worden overwogen.

Ervan uitgaande dat er geen bewijs uit direct vergelijkbare RCT's beschikbaar is, moet de fabrikant RCT's opnemen voor een aangepaste indirecte vergelijking (vergelijking met een gemeenschappelijke comparator) met de comparator op het tweede niveau. Indien ook deze niet beschikbaar zijn, wordt het derde niveau geselecteerd voor niet-gerandomiseerde direct vergelijkbare studies of indirecte vergelijkingen zonder een gemeenschappelijke comparator.

Aan de eisen van AMNOG zou daarentegen al op het eerste niveau worden voldaan, namelijk met de selectie van direct vergelijkende RCT's. Het indienen van aanvullend bewijs, bijvoorbeeld vanwege een gebrek aan direct vergelijkende RCT's, is niet verplicht.

In situaties met ≥ 2 behandelingsopties als vergelijkingsmiddelen voor dezelfde populatie (resulterend in meerdere PICO's met in totaal ≥ 2 vergelijkingsmiddelen), moeten alle beschikbare RCT's met directe vergelijkingen met de overeenkomstige vergelijkingsmiddelen op EU-niveau worden overwogen, evenals aanvullende RCT's om de interventie die wordt geëvalueerd te koppelen aan de vergelijkingsmiddelen in een netwerk. ⁴ Deze vereisten richten zich met name op de behoeften van lidstaten die netwerkmeta-analyses (NMA's) gebruiken voor hun nationale procedures.

In de AMNOG-procedure is echter geen representatie van verbonden netwerken voor NMA's vereist tijdens het zoeken naar en selecteren van bewijsmateriaal. In het geval van meerdere comparatoren kan de fabrikant altijd een comparator selecteren die hij relevant acht voor de beoordeling en de bewijsanalyse in het AMNOG-dossier tot deze comparator beperken. ⁷ De procedure voor studieselectie in het kader van EU-HTA in een situatie met meerdere "of"-gekoppelde behandelingsopties als comparatoren wordt weergegeven in Figuur 4 van de Dossier Template Guidance ⁴ .

Methodologie voor vergelijkingen

De Richtlijnen voor bewijssynthese ^8,9 beschrijven de beschikbare methoden voor directe en indirecte vergelijkingen van behandelingen, inclusief de onderliggende aannames, sterke en zwakke punten. Goed ontworpen en goed uitgevoerde RCT's worden dan ook beschouwd als de gouden standaard voor het schatten van een behandeleffect en verdienen bij voorkeur de voorkeur voor bewijssynthese.

Als er geen bewijs uit direct vergelijkbare studies beschikbaar is of als meerdere behandelingen tegelijkertijd moeten worden vergeleken, kunnen indirecte vergelijkingen als alternatief worden gebruikt. Aangepaste indirecte vergelijkingen, rekening houdend met randomisatie, worden als geschikt beschouwd, bijvoorbeeld met behulp van de Bucher-methode of frequentistische en Bayesiaanse methoden voor NMA.

Een andere groep die in de richtlijnen voor bewijssynthese wordt genoemd, zijn niet-gerandomiseerde studies, zoals studies met één onderzoeksarm, cohortstudies, case-controlstudies, het gebruik van historische controles en ongecorrigeerde indirecte vergelijkingen. De berekening van relatieve behandeleffecten op basis van dergelijke studies kent echter een zeer hoge kans op fundamentele bias vanwege het gebrek aan randomisatie. De eerder beschreven bewijsniveaus voor de vergelijkingen komen over het algemeen overeen met de IQWiG-methodologie. ⁶

Drie belangrijke aannames moeten van toepassing zijn op indirecte vergelijkingen (en ook op directe vergelijkingen). Ten eerste moeten de onderliggende studies vergelijkbaar zijn wat betreft mogelijke effectwijzigingen (bijv. patiëntkenmerken) (gelijkenisveronderstelling). Ten tweede mogen er geen significante verschillen zijn tussen de onderzoeksresultaten (homogeniteitsveronderstelling). Ten derde mogen er geen inconsistenties zijn tussen het bewijs uit directe en indirecte vergelijkingen (consistentieveronderstelling).

Deze aspecten moeten in overweging worden genomen bij de beoordeling van bewijs uit indirecte vergelijkingen. Indien de aanname van gelijkenis tussen de studies in een indirecte vergelijking niet houdbaar is, kunnen aanvullende methoden voor het corrigeren van deze factoren worden overwogen. Zowel IQWiG Methods Paper ⁶ als de EU-richtlijnen ^8,9 noemen in deze context de mogelijkheid om matching-adjusted indirect comparisons (MAIC) of propensity scores te gebruiken.

In haar methodologische paper stelt IQWiG dat MAIC-analyses zonder een gemeenschappelijke comparator over het algemeen geen adequate optie vormen voor confoundercorrectie. Bij niet-gerandomiseerde vergelijkingen zonder een gemeenschappelijke comparator zijn, in tegenstelling tot MAIC-analyses zonder een gemeenschappelijke comparator, alleen vergelijkingen die worden uitgevoerd met behulp van individuele patiëntgegevens over het algemeen bruikbaar voor confoundercorrectie. In overeenstemming hiermee behandelen de EU-richtlijnen ook deze beperkingen en onzekerheden bij de toepassing van MAIC-analyses zonder een gemeenschappelijke comparator.

Voor adequate correctie moeten alle relevante confounders en effectmodificatoren in het statistische model worden meegenomen. De propensity score-methode kan corrigeren voor dergelijke bekende en feitelijk gemeten confounders in niet-gerandomiseerde vergelijkingen. Er ontstaat echter een relevante onzekerheid met betrekking tot mogelijk aanwezige maar onbekende confounders, die alleen gelijkmatig over de behandelarmen kunnen worden verdeeld door middel van randomisatie.

De onzekerheden die gepaard gaan met niet-gerandomiseerde data vereisen een voldoende groot behandeleffect waarvan kan worden aangenomen dat het niet uitsluitend wordt veroorzaakt door vertekening door onbekende verstorende factoren. Om dit te testen, kan een statistische toets worden uitgevoerd tegen een "verschoven nulhypothese", die de statistische significantie van het behandeleffect test met behulp van een drempelwaarde die verschilt van de oorspronkelijke nulhypothese ("geen effect").

Over het geheel genomen is er aanzienlijke overeenstemming tussen de EU-richtlijnen voor bewijssynthese en de IQWiG-methoden wat betreft de methodologie van vergelijkingen en de beschrijving van onzekerheden, bijvoorbeeld bij de toepassing van MAIC en propensity scores.

In de context van een Europese evaluatie met een potentieel groot aantal PICO's, waarvoor bewijs uit direct vergelijkende studies niet altijd beschikbaar zal zijn, en gezien de uiteenlopende behoeften van de lidstaten waarvoor het JCA-rapport bruikbaar moet zijn, kan worden aangenomen dat er meer indirecte vergelijkingen zullen worden gepresenteerd en geëvalueerd. Het JCA-rapport dient de relevantie van de door de fabrikant gepresenteerde gegevens met betrekking tot het behandeleffect te beschrijven.

Het doel is om de sterke en zwakke punten van de gegevens te presenteren. Dit vormt uiteindelijk de basis voor de beslissingen van de lidstaten over vergoeding en prijsstelling op nationaal niveau. Lidstaten bepalen op nationaal niveau welke onzekerheden zij wel en niet accepteren in hun respectievelijke besluitvormingscontexten.

Eindpunten

Eindpunten zijn van cruciaal belang voor de beoordeling van nieuwe gezondheidstechnologieën. In de Europese batenbeoordelingsprocedure worden eindpunten door de lidstaten gedefinieerd in het scopingproces, als onderdeel van de definitie en feedback van de nationale PICO's. Het JCA-rapport presenteert de resultaten in relatie tot de vereiste eindpunten en mogelijke onzekerheden in de resultaten (zie figuur 1). Outcome Guidance ³ ondersteunt lidstaten nu bij het definiëren van relevante eindpunten tijdens het scopingproces en beoordelaars bij het rapporteren van de eindpunten in het JCA-rapport.

Een belangrijk verschil tussen de AMNOG-procedure en de EU-HTA-procedure is dat volgens AM-NutzenV ⁷ en IQWiG Methods Paper ⁶ het therapeutische voordeel wordt beoordeeld op basis van patiëntrelevante eindpunten, met name morbiditeit, mortaliteit en kwaliteit van leven. Dit omvat bijvoorbeeld het verbeteren van de gezondheidstoestand of kwaliteit van leven van patiënten, het verkorten van de ziekteduur, het verlengen van de overleving of het verminderen van bijwerkingen.

Als onderdeel van de AMNOG-procedure presenteert de fabrikant de resultaten voor alle patiëntrelevante eindpunten in Module 4 van Dossier ⁵ en legt uit waarom het eindpunt als patiëntrelevant is geclassificeerd. De patiëntrelevantie van de eindpunten wordt beoordeeld met behulp van IQWiG. De mate van toegevoegde waarde van de interventie wordt vervolgens beoordeeld op het niveau van elk patiëntrelevant eindpunt en in het totaalbeeld. Het JCA-rapport presenteert echter de resultaten voor alle eindpunten die door de lidstaten via de nationale PICO's zijn aangevraagd en in de beoordelingsscope zijn opgenomen.

Een selectie van eindpunten, bijvoorbeeld op basis van patiëntrelevantie, vindt op EU-niveau niet plaats. De HTA-verordening stelt expliciet dat de beoordeling geen rangschikking van eindpunten mag omvatten. De beoordeling van de relevantie van een eindpunt en de afweging van de bijbehorende resultaten in het nationale besluitvormingsproces vallen onder de verantwoordelijkheid van de lidstaten.

In HTA-regelgeving ¹ en Outcome Guidance ³ worden eindpunten beschreven als 'gezondheidsgerelateerd' of 'patiëntgericht'. Patiëntgerichte eindpunten omvatten eindpunten die verband houden met mortaliteit, morbiditeit en eindpunten die verband houden met de gevoelens, overtuigingen, voorkeuren, behoeften en functies van de patiënt (bijvoorbeeld het vermogen om deel te nemen aan dagelijkse activiteiten).

Idealiter worden bij de beslissing over wat een patiëntgericht eindpunt voor een PICO is, patiënten betrokken die zelf door de ziekte zijn getroffen of degenen die er kennis van hebben (bijvoorbeeld patiëntenvertegenwoordigers), evenals klinische experts met ervaring op het gebied van de ziekte. Dit wordt gewaarborgd in zowel de AMNOG-procedure als de EU HTA-procedure, aangezien de betrokkenheid van dergelijke externe experts plaatsvindt of gepland is op verschillende punten in de betreffende procedures.

Een ander onderwerp dat in de richtlijnen voor uitkomsten aan bod komt en al jaren onderwerp van intensieve discussie is, betreft surrogaateindpunten. Een surrogaateindpunt wordt beschouwd als een vervangend eindpunt voor de patiëntgerichte of patiëntrelevante gebeurtenis van belang en wordt vaak gebruikt in studies wanneer de patiëntrelevante gebeurtenis zich met een vertraging voordoet (bijv. progressievrije overleving als surrogaat voor totale overleving). De informatieve waarde van surrogaateindpunten is echter vaak beperkt.

Zowel IQWiG Methods Paper ⁶ als Outcome Guidance ³ vereisen daarom validatie met behulp van geschikte statistische methoden. De Outcome Guidance beschrijft correlatiegebaseerde procedures voor surrogaatvalidatie, die gericht zijn op het aantonen van de sterkte van de associatie tussen het surrogaat en de uitkomst van interesse (correlatiemaat op patiëntniveau) en tussen de behandeleffecten op het surrogaat en de uitkomst van interesse (correlatiemaat op studieniveau), dit laatste op basis van meta-analyses van meerdere RCT's.

Bovendien beschrijft de richtlijn ¹⁰ , op basis van bestaande literatuur, een drempelwaarde van ten minste 0,85 voor de correlatiemaatstaf als hoog, wat daarom kan worden gebruikt als criterium voor surrogaatvalidatie. De IQWiG beschrijft in haar methodologiepaper ook primair op correlatie gebaseerde procedures voor surrogaatvalidatie, idealiter gebaseerd op een meta-analyse van meerdere RCT's.

Als alternatief wordt ook de toepassing van het concept van een surrogaatdrempeleffect (STE) genoemd, waarbij de omvang van het effect op het surrogaat in de batenbeoordelingsstudies wordt vergeleken met het STE. Vanwege de toegenomen onzekerheden die gepaard gaan met het gebruik van surrogaateindpunten binnen een beoordelingsprocedure, benadrukt de uitkomstrichtlijn dat patiëntgerichte eindpunten (bijv. mortaliteit, morbiditeit, kwaliteit van leven) bij voorkeur door lidstaten moeten worden vereist als onderdeel van het scopingproces. Gevalideerde surrogaateindpunten kunnen naast patiëntgerichte eindpunten worden vereist indien een lidstaat dit relevant acht.

Alleen indien absoluut noodzakelijk, mag een lidstaat een gevalideerd surrogaateindpunt eisen in plaats van een patiëntgericht eindpunt. Indien de fabrikant een surrogaateindpunt, inclusief bewijs van validatie, in het Europese dossier indient, wordt de validatie van het surrogaateindpunt door de beoordelaars beoordeeld en in het JCA-rapport behandeld. Dit omvat een beschrijving van de sterkte van het verband tussen het surrogaat en het patiëntgerichte eindpunt, evenals tussen het behandeleffect op het surrogaat en het patiëntgerichte eindpunt, een beschrijving van het bewijsniveau en de onzekerheden en beperkingen met betrekking tot het gebruik van dit surrogaat.

De uiteindelijke beoordeling van de geldigheid van een draagmoeder en het besluit of een dergelijk eindpunt in de nationale beoordelingsprocedure moet worden opgenomen, berust bij de lidstaten.

Eindpunten voor gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en andere door patiënten gerapporteerde eindpunten worden vaak verzameld met behulp van gevalideerde vragenlijsten en de bijbehorende schalen. Interessant hierbij is de beoordeling van de relevantie van de waargenomen effecten van het onderzochte geneesmiddel, d.w.z. of het verschil tussen de interventie- en controlegroep in een onderzoek merkbaar is voor patiënten. Volgens IQWiG Methods Paper ⁶ kan de relevantiebeoordeling over het algemeen worden uitgevoerd op basis van gemiddelde verschillen en responderanalyses.

Een responscriterium van ten minste 15 procent van het schaalbereik (indien vooraf gespecificeerd) of exact 15 procent van het schaalbereik (indien post hoc bepaald) wordt gebruikt als plausibele drempelwaarde voor een merkbare verandering. Indien responderanalyses niet beschikbaar of niet geschikt zijn, kunnen analyses van de continue data worden gebruikt met een gestandaardiseerd gemiddeld verschil (SMD, in de vorm van Hedges' g) en een irrelevantiedrempelwaarde van 0,2 voor de relevantiebeoordeling.

Op Europees niveau dienen analyses van continue gegevens (bijv. veranderingen in waarden in de loop van de tijd) altijd te worden gepresenteerd. ³ Deze kunnen echter worden aangevuld met analyses op de categorische schaal, d.w.z. met behulp van een responderdefinitie. Het JCA-rapport dient tevens aan te geven welke van de twee effectmaten vooraf als primaire analyse in het onderzoeksprotocol is gedefinieerd. Indien de fabrikant responderanalyses aanlevert, dienen bovendien de methodologie en onderbouwing voor het definiëren van het responscriterium te worden gepresenteerd.

In tegenstelling tot de methodologie van de IQWiG noemt de richtlijnen voor uitkomsten momenteel geen specifieke waarde voor het vaststellen van een responscriterium. In plaats daarvan beschrijft het verschillende methoden voor het schatten van het minimale (klinisch) belangrijke verschil (MID, MICD) (ankergebaseerde of distributiegebaseerde procedures), die kunnen worden gebruikt als criterium voor een significante verandering bij de patiënt en dus als responscriterium. De afweging van resultaten op basis van een continue schaal en/of een responderdefinitie valt onder de verantwoordelijkheid van de individuele lidstaten binnen het nationale besluitvormingsproces.

Het verwerken van data slices

Het onderwerp data cutoffs wordt behandeld in twee verschillende EU-richtlijnen: Reporting Guidance ¹¹ en Dossier Template Guidance. ⁴ In principe geldt dat, indien er meerdere data cutoffs zijn, de resultaten voor de laatst vastgestelde data cutoff door de fabrikant in het EU-dossier moeten worden ingediend en door de beoordelaars in het JCA-rapport moeten worden gepresenteerd, voor alle eindpunten. In gevallen waarin de datakwaliteit van de laatst vastgestelde data cutoff onvoldoende is, bijvoorbeeld door een hoog percentage ontbrekende waarden, kunnen ook de resultaten van eerdere data cutoffs worden gerapporteerd.

Om te voldoen aan de behoeften van alle lidstaten met betrekking tot vereiste data cutoffs, worden twee aanvullende vereisten geformuleerd. Voor multipliciteitgecontroleerde eindpunten, vaak het primaire eindpunt van een onderzoek, dienen naast de laatst gespecificeerde data cutoff ook de resultaten van de data cutoff te worden gerapporteerd waarbij de nulhypothese werd verworpen.

Voor lidstaten waar de nationale beoordeling enkele jaren na de Europese beoordeling van de baten plaatsvindt, is de laatst beschikbare datagrenswaarde voor het eindpunt totale overleving bijzonder relevant. De resultaten voor deze datagrenswaarde moeten daarom ook in het EU-dossier worden opgenomen en in het JCA-rapport worden gepresenteerd.

In het dossier voor de AMNOG-procedure moet de fabrikant aangeven welke data cutoffs zijn uitgevoerd, of deze a priori waren gepland en of er verdere data cutoffs zijn gepland. ⁵ In de regel zijn, analoog aan de EU HTA-procedure, de resultaten van de laatst vastgestelde data cutoff relevant, mogelijk ook data cutoffs die door het EMA worden vereist.

Conclusie

De richtlijnen voor EU-HTA bevatten uitgebreide informatie over het scopingproces, de synthese van bewijsmateriaal en eindpunten. Ook bieden ze gedetailleerde analytische aanbevelingen voor fabrikanten en beoordelaars.

Er bestaan ​​aanzienlijke overeenkomsten tussen de methodologische richtlijnen voor EU-HTA en de IQWiG-methodologie (bijvoorbeeld systematisch zoeken naar bewijsmateriaal, hoogwaardige RCT's als gouden standaard, onzekerheden met betrekking tot niet-gerandomiseerde vergelijkingen en surrogaateindpunten).

Het JCA-rapport presenteert bestaand bewijsmateriaal van wisselende kwaliteit, inclusief de onzekerheden ervan. De beslissing of het bewijsmateriaal in aanmerking moet worden genomen, bijvoorbeeld bij vergoedingsbesluiten of prijsonderhandelingen, wordt door de lidstaten op nationaal niveau genomen.

literatuur

¹ Europees Parlement, Raad van de Europese Unie (2021) Verordening (EU) 2021/2282 van het Europees Parlement en de Raad van 15 december 2021 betreffende de beoordeling van gezondheidstechnologie en tot wijziging van Richtlijn 2011/24/EU (tekst met EER relevante tekst). https://go.sn.pub/stkv8c. Geraadpleegd op 1 april 2025.

² Coördinatiegroep van de lidstaten voor de beoordeling van gezondheidstechnologie (2024) Richtlijnen voor het scopingproces. https://go.sn.pub/hvc3st. Geraadpleegd op 31 maart 2025.

³ Coördinatiegroep van de lidstaten voor de evaluatie van gezondheidstechnologie (2024) Richtlijnen voor de resultaten van gezamenlijke klinische beoordelingen. https://go.sn.pub/1pvyzz. Geraadpleegd op 1 april 2025.

⁴ Coördinatiegroep van de lidstaten voor de evaluatie van gezondheidstechnologie (2024) Richtlijnen voor het invullen van het sjabloon voor het gezamenlijke klinische beoordelingsdossier (JCA) – Geneesmiddelen. https://go.sn.pub/gwser4. Geraadpleegd op 8 april 2025.

⁵ Reglement van orde van de Federale Gemengde Commissie; Bijlage II bij Hoofdstuk 5 – Formaat en structuur van het dossier, In te dienen documenten, Specificaties voor technische normen. https://go.sn.pub/oa6g17. Geraadpleegd op 9 april 2025.

⁶ Instituut voor Kwaliteit en Efficiëntie in de Gezondheidszorg (2023) Algemene Methoden; Versie 7.0. https://go.sn.pub/mkwigq. Geraadpleegd op 9 april 2025.

⁷ Federaal Ministerie van Volksgezondheid (2023) Verordening inzake de beoordeling van de voordelen van geneesmiddelen overeenkomstig artikel 35a, lid 1 van het Sociaal Wetboek V voor vergoedingsregelingen overeenkomstig artikel 130b van het Sociaal Wetboek V (Verordening inzake de beoordeling van de voordelen van geneesmiddelen - AM-NutzenV). https://go.sn.pub/f5cp5w. Geraadpleegd op 08-04-2025.

Coördinatiegroep ^{van de 8} lidstaten voor de beoordeling van gezondheidstechnologie (2024) Methodologische richtlijn voor kwantitatieve bewijssynthese: directe en indirecte vergelijkingen. https://go.sn.pub/a8rm55. Geraadpleegd op 4 april 2025.

⁹ Coördinatiegroep van de lidstaten voor de beoordeling van gezondheidstechnologie (2024) Praktische richtlijn voor kwantitatieve bewijssynthese: directe en indirecte vergelijkingen. https://go.sn.pub/ev3abu. Geraadpleegd op 8 april 2025.

¹⁰ Prasad V, Kim C, Burotto M (2015) De sterkte van de associatie tussen surrogaateindpunten en overleving in de oncologie: een systematische review van meta-analyses op onderzoeksniveau. JAMA Intern Med 175(8):1389-1398. doi:10.1001/jamainternmed.2015.2829.

¹¹ Coördinatiegroep van de lidstaten voor de beoordeling van gezondheidstechnologie (2024) Richtlijnen voor rapportagevereisten voor multipliciteitsproblemen en subgroep-, gevoeligheids- en post-hocanalyses bij gezamenlijke klinische beoordelingen. https://go.sn.pub/b6izbi. Geraadpleegd op 1 april 2025.