Alberto Orfao, hematoloog: "We werken eraan om het risico op leukemie 20 jaar eerder te detecteren dan dat het zich manifesteert."

Alberto Orfao (Lissabon, 65) is een onderzoeker die geen koppen opdringt of te veel concessies doet aan het vereenvoudigen van complexe problemen. Hij legt zijn huidige projecten nauwkeurig uit en vertelt hoe de geneeskunde in zijn drie decennia ervaring is veranderd, mede dankzij werk zoals het zijne. De European Hematology Association heeft hem onlangs erkend met de Research Excellence Award voor zijn meer dan 800 wetenschappelijke artikelen op het gebied van hematologisch onderzoek en in het bijzonder voor zijn bijdrage aan de vroege opsporing van leukemie, een gebied waarop hij bovendien 70 patenten heeft geregistreerd, hetgeen het innovatieve karakter van het werk van zijn groep weerspiegelt.

In een hotel in Madrid erkent hij dat al deze ontwikkelingen "ondenkbaar waren toen hij aan zijn carrière begon". Nu werkt hij eraan om de diagnose van leukemie met meer dan vijftien jaar te vervroegen, en misschien in de toekomst ook die van andere tumoren, om ze te behandelen voordat ze schade aanrichten. Hij zoekt de sleutel in monoklonale B-cellymfocytose (MBL), een asymptomatische aandoening waarbij verhoogde aantallen klonen van een bepaald type lymfocyt in het bloed voorkomen. Alle mensen die uiteindelijk leukemie ontwikkelen, beginnen met deze MBL, sommigen vóór hun vijftigste, maar slechts een paar van degenen met deze klonen ontwikkelen de ziekte daadwerkelijk. Het doel is nu om degenen te identificeren die daadwerkelijk risico lopen.

Vraag: Veel mensen hebben MBL, maar slechts weinigen ontwikkelen leukemie. Hoe kunnen deze markers worden gebruikt voor de diagnose?

Antwoord: We wilden technologie ontwikkelen om ziekten in een heel vroeg stadium op te sporen, maar zodra we in die vroege stadia komen, zien we dat bijna iedereen wel iets heeft. MBL begint zich te manifesteren na de leeftijd van 40. De prevalentie tussen 40 en 50 jaar is 5% van de volwassenen. Daarna neemt de prevalentie toe en tegen de leeftijd van 90 jaar is de prevalentie meer dan 50%.

En we zien niet alleen B-cel MBL's, maar ook andere celtypen. Er is een vergelijkbare situatie met T-lymfocyten, T-CUS genaamd, die we bij 99% van de ouderen zien. Je begint dan te denken: ja, het klopt dat deze cel een voorloper kan zijn van leukemie, maar het zou ook een cel kunnen zijn die, naarmate we ouder worden, nodig is voor een goede werking van het immuunsysteem op latere leeftijd.

Want als iedereen die 100 jaar oud wordt dit soort klonen heeft, betekent dat uiteraard niet dat iedereen leukemie zal krijgen. Het is eerder zo dat degenen die lang leven en een beter immuunsysteem hebben, deze cellen hebben.

We zijn de betekenis van deze cellen gaan onderzoeken en hebben kunnen aantonen dat ten minste een deel van deze klonen gericht is tegen virussen die we bijna allemaal al sinds onze kindertijd hebben en die ons hele leven in het lichaam blijven. Deze cellen lijken deze virussen te kunnen controleren. Het is alsof het immuunsysteem zegt: "Oké, ik heb latente virussen in me. In plaats van elke keer dat ik ze zie te reageren, maak ik een deskundige, gespecialiseerde cel, zodat ik het immuunsysteem niet afleid met wat ik al weet."

V. Het zou dus een soort copingmechanisme zijn?

A. Precies. En dit betekent dat alle leukemieën van dit type B-cellen voortkomen uit dit eerdere stadium, uit deze MBL-klonen. Maar aangezien zoveel gezonde mensen ze hebben en de overgrote meerderheid geen leukemie ontwikkelt, denken we dat het cellen zijn die een fysiologische, dat wil zeggen normale, rol moeten hebben. Het lichaam handelt intelligent en is niet dom, om zo te zeggen.

Wat er lijkt te gebeuren, is dat deze cellen bij een normaal persoon beginnen te verschijnen of zich te vermenigvuldigen, vooral na de leeftijd van 40. En nu, met de technologie, kunnen we ze zien. Maar om ze te laten transformeren tot leukemie, moeten er andere factoren ingrijpen.

V. Heeft u enig idee welke factoren dat zouden kunnen zijn?

A. We zoeken ernaar, hoewel onze resultaten soms tegenstrijdig zijn. Zo hebben we na de pandemie een cohort geanalyseerd dat we eerder hadden bestudeerd, en we zien dat degenen die deze cellen hadden, 15 jaar later vaker sterven, vooral aan infecties en kanker. Integendeel, tijdens de pandemie stierven veel ouderen. En het merkwaardige is dat degenen die deze klonen niet hadden, juist in die periode het meest aan infecties stierven. Met andere woorden, hun immuunsysteem functioneerde minder goed in de ongebruikelijke situatie van de pandemie. Het lijkt erop dat het hebben van deze cellen je in bepaalde ongebruikelijke contexten kan beschermen, maar niet in andere situaties waarin het duidelijk lijkt dat degenen met deze klonen een immuunsysteem hebben dat minder goed functioneert. Hoewel dit niet per se te wijten is aan progressie naar leukemie. We hebben enkele gevallen gezien die wel tot leukemie zijn geëvolueerd, bijvoorbeeld bij wie we MBL-klonen op 60-jarige leeftijd ontdekten en die uiteindelijk leukemie ontwikkelden op 84-jarige leeftijd. Maar bij de overgrote meerderheid gebeurt dit niet.

We onderzoeken nu verder welke factoren ervoor zorgen dat sommige cellen leukemie ontwikkelen. We hebben een aantal celkenmerken gevonden die deze risicogroep tot 10% zouden kunnen terugbrengen. Onze huidige hypothese is dat sommige cellen continu gestimuleerd worden door veelvoorkomende omgevingssignalen – geen ernstige infecties, maar veelvoorkomende signalen – en dat dit ervoor zorgt dat ze sneller groeien.

Het lijkt er ook op dat bij mensen bij wie deze cellen meer groeien, hun afweersysteem op barrièreniveau (darm, ademhaling) verzwakt kan zijn. Dat wil zeggen, in plaats van je te verdedigen voordat iets binnendringt, doet het dat pas nadat het de eerste afweerbarrière is gepasseerd. Je immuunsysteem wordt dan gedwongen om intern te reageren op stimuli die normaal gesproken het lichaam niet zouden binnendringen, en dit zou de stimulatie van deze klonen kunnen bevorderen. Deze groei is duidelijk geassocieerd met het optreden van genetische afwijkingen die kenmerkend zijn voor leukemie. In sommige gevallen wordt deze groei mogelijk getriggerd doordat deze afwijkingen zich in unieke combinaties ophopen.

Dat is waar we nu zijn, en we proberen die puzzel te ontrafelen. Wat we wel zeker weten, is dat de aanwezigheid van kleine klonen van cellen, identiek aan die we zien in het leukemiestadium, heel vaak voorkomt. Zo vaak zelfs dat we bijna kunnen zeggen dat het normaal is, want als je lang leeft, zul je deze klonen hebben. En als ze normaal waren, moeten ze een functie hebben die we nog steeds niet kennen.

We zijn ook zeker van iets anders: niemand ontwikkelt dit type leukemie zonder deze cellen eerst te hebben gehad. Ze vormen dus de noodzakelijke bron. Als je ze niet hebt, zul je dit type leukemie niet krijgen.

Dit zijn de cellen die zich tot tumoren ontwikkelen. Die sprong bestaat! En we zien dat deze cellen in de loop der jaren groeien, maar niet in een tempo dat niet per se tot leukemie leidt, zelfs niet als je 100 wordt. Er moeten factoren zijn die een snellere groei veroorzaken.

V. Naast de potentiële diagnostische waarde, begrijp ik dat als we deze puzzel beter begrijpen, er ook de mogelijkheid is om enige controle over deze transformatie te krijgen? Een blokkerend mechanisme dat de ziekte zou kunnen voorkomen.

A. Er zouden zelfs behandelingen met zeer weinig toxiciteit kunnen zijn, die toegediend kunnen worden aan gezonde personen met een verhoogd risico. Maar daarvoor moet de risicogroep eerst duidelijk worden geïdentificeerd. In de vroege stadia, zelfs van leukemie, voelen mensen zich goed. Ze krijgen een bloedtest en de ziekte wordt ontdekt. En omdat het zulke vroege stadia zijn, wordt er geen behandeling toegepast: er wordt een afwachtende houding aangenomen. Bij sommigen verloopt de vooruitgang snel, bij anderen niet.

In deze vroege stadia van leukemie hebben we binnen het ECRIN-M3- consortium (Early Cancer Research Initiative Network), gefinancierd door de Wetenschappelijke Stichting van de Spaanse Vereniging tegen Kanker (en Loterías), samen met haar tegenhangers in Italië en het Verenigd Koninkrijk, voorspellende modellen ontwikkeld. Ik stel u vandaag de diagnose en u heeft geen behandeling nodig, maar met deze modellen kan ik een kans van bijvoorbeeld 90% vaststellen dat u over vijf of tien jaar ook geen behandeling meer nodig zult hebben.

In andere gevallen kan een preventieve strategie worden ingezet, wanneer de kans op progressie hoog is: bijvoorbeeld 70% na een jaar. In de jaren 80 werd de diagnose gesteld wanneer iemand zich ziek voelde, naar de dokter ging en de leukemie al ontwikkeld en meestal vergevorderd bleek te zijn. Nu wordt de leukemie met routinematig bloedonderzoek eerder opgespoord. Maar als er geen symptomen zijn, wordt de ziekte niet onmiddellijk behandeld. We willen steeds proactiever zijn. Als we weten wie er ziek gaat worden, kunnen we mogelijk eerder ingrijpen. We zouden het zelfs kunnen overwegen bij gezonde mensen met een hoog MBL-gehalte. En er zullen zeker klinische studies naar dit onderwerp komen.

We werken aan nog vroegere stadia: 20 jaar vóór het begin van leukemie. Dat is vooral belangrijk voor jonge mensen. Voor iemand van 80 is het niet zo logisch. Maar voor volwassenen van in de twintig of dertig misschien wel. Daarom zijn we een paar jaar geleden begonnen met onderzoek bij volwassenen vanaf 18 jaar.

V. Kan deze technologie ook worden toegepast op solide tumoren?

A. Natuurlijk. Tegenwoordig denken we dat het de gifstof is die de genetische verandering veroorzaakt. Maar het zou ook kunnen dat de cel, als intelligent wezen, op de gifstof reageert door beschermende mechanismen te creëren. Resistente cellen, moeilijk te elimineren, die groeien, soms zelfs ongecontroleerd. Deze laatste zijn tumorcellen.

Dit verandert onze kijk op behandeling volledig. Als we de progressie willen vertragen, moeten we rekening houden met fysiologische mechanismen, niet alleen DNA-herstel, maar ook DNA-modificatie.

V. Wat denkt u over de toekomst van diagnostiek en precisiegeneeskunde?

A. Precisiegeneeskunde heeft bijgedragen aan talloze opmerkelijke ontwikkelingen. De huidige precisiegeneeskunde zou echter van naam moeten veranderen. Tegenwoordig wordt precisiegeneeskunde gedefinieerd als grootschalige analyses van vele parameters, in de hoop er een of meer te vinden die cruciaal zijn. Deze grootschalige analyses zijn precies het tegenovergestelde van wat precisie betekent. We moeten toewerken naar wat ik ultraprecisiegeneeskunde zou noemen: het identificeren van de cellen die verantwoordelijk zijn voor een ziekte, zelfs als ze zich in een heel specifiek weefsel en in zeer kleine aantallen bevinden.

Met de huidige precisiegeneeskunde is niets hiervan zichtbaar. Het ligt onder de detectiedrempel. Precisiegeneeskunde is als kijken naar een wereldkaart en alleen zien wat er boven water is, vaak met een zeer lage resolutie. Maar de ziekte kan zich op de bodem van de oceaan bevinden. We hebben veel gevoeligere, ultraprecieze instrumenten nodig.

Ik weet zeker dat dit zal leiden tot een herclassificatie of identificatie van ziektemechanismen, mogelijk voor veel ziekten. Dit is het recente geval van anafylaxie: we weten nu dat veel patiënten een mutatie hebben die een specifieke cel activeert, en dit lijkt te verklaren waarom die cel anders reageert, wat leidt tot veel ernstigere symptomen dan we bijvoorbeeld zien bij een typische allergische of atopische reactie op dezelfde medicatie of stimulus.

V. Er is nog een laatste vraag, die niet direct verband houdt met uw onderzoek, maar eerder met het academische prestige van de instelling waar u werkt. Zoals u weet, heeft onze krant bericht over de academische fraude gepleegd door de rector van de Universiteit van Salamanca. Wat vindt u ervan, voor iemand met zoveel aanzien als u, dat uw rector 75 artikelen uit wetenschappelijke tijdschriften heeft laten intrekken?

A. Ik geloof dat onderzoekers en hoogleraren een ethiek moeten hebben die verder gaat dan normen en wetten, die overigens ook goed zijn om te hebben. Zelfs als je geen erkenning zoekt, zoals de prijs waarmee we dit gesprek begonnen, is het meest bevredigende aspect van onderzoek zien dat wat je als groep beschreef, gebruikt en nuttig is. Dat anderen het reproduceren. De maatschappij zou dit verder moeten kunnen beoordelen dan alleen specifieke individuen. Het belangrijkste in deze specifieke gevallen is zonder twijfel dat je de waarheid kunt achterhalen en transparant kunt begrijpen wat er is gebeurd en waarom. Ik ben trots op elk lid van de groep, niet alleen vanwege de resultaten van het onderzoek, maar ook vanwege de nauwkeurigheid ervan en omdat er nooit een rectificatie is geweest na meer dan 800 gepubliceerde artikelen.

V. Precies om die reden. Voelt u, die nog nooit een terugtrekking heeft meegemaakt, zich op uw gemak bij iemand in die situatie als hoogste vertegenwoordiger van uw instelling?

A. Het is natuurlijk niet prettig, zelfs niet als het een rector is die met een absolute meerderheid is gekozen en ik hoop dat hij de instelling nieuw leven inblaast. Persoonlijk vind ik het in dit soort situaties belangrijk om precies te weten wat er is gebeurd, waarom en hoe. En dat dit alles zo transparant mogelijk aan het licht komt, zodat we echt kunnen begrijpen wat er is gebeurd en vooral kunnen bijdragen aan het voorkomen van dergelijke situaties. Zonder deze heldere uitleg is het logisch dat er twijfels blijven bestaan die verder gaan dan wenselijk zou zijn. Ik denk dat dit iets is dat nog breder zou moeten worden toegepast op andere terreinen van het openbare leven, altijd en vooral in deze tijd waarin we, verbijsterd, getuige zijn van zoveel situaties van dubieus ethisch gedrag.