Nieuwe aanwijzingen uit MIT-onderzoek: vetrijk dieet riskeert cellulaire metabole disfunctie

Het eten van een vetrijk dieet wordt al lang in verband gebracht met een scala aan gezondheidsproblemen, niet alleen gewichtstoename, maar ook een verhoogd risico op diabetes en andere chronische ziekten. Op cellulair niveau ondergaat het lichaam honderden veranderingen als reactie op een vetrijk dieet. Onderzoekers van het Massachusetts Institute of Technology (MIT) hebben nu enkele van deze veranderingen in kaart gebracht, met de focus op de ontregeling van metabole enzymen die nauw verband houdt met gewichtstoename .

Het onderzoek, uitgevoerd met muismodellen, toonde aan dat honderden enzymen die betrokken zijn bij de stofwisseling van suiker, lipiden en eiwitten, worden beïnvloed door een vetrijk dieet. Deze verstoringen in de stofwisseling leiden tot verhoogde insulineresistentie en de ophoping van schadelijke moleculen, bekend als reactieve zuurstofsoorten (ROS). Interessant genoeg waren deze effecten sterker bij mannelijke muizen dan bij vrouwelijke muizen . De onderzoekers toonden ook aan dat de meeste van deze schade kon worden teruggedraaid door de dieren naast het vetrijke dieet ook een antioxidant te geven.

" Onder metabole stress kunnen enzymen worden beïnvloed om een ​​schadelijker toestand te creëren dan ze aanvankelijk hadden ", aldus Tigist Tamir, voormalig postdoc aan het MIT en hoofdauteur van de nieuwe studie gepubliceerd in Molecular Cell . " Wat we met de antioxidantenstudie hebben aangetoond, is dat je ze kunt terugbrengen naar een andere, minder disfunctionele toestand ." Professor Forest White van het Koch Institute for Integrative Cancer Research van het MIT is de hoofdauteur van het artikel.

In eerder onderzoek had Whites lab al waargenomen dat een vetrijk dieet cellen stimuleert om veel van dezelfde signaalroutes te activeren als chronische stress. In de nieuwe studie wilden de onderzoekers dieper ingaan op de rol van enzymfosforylering bij deze reacties .

Fosforylering, of de toevoeging van een fosfaatgroep, is een cruciaal proces dat enzymactiviteit kan aan- of uitzetten . Dit mechanisme, aangestuurd door specifieke enzymen genaamd kinasen, stelt cellen in staat snel te reageren op omgevingsomstandigheden door de activiteit van enzymen die al in hen aanwezig zijn, nauwkeurig af te stemmen . Van talloze enzymen die betrokken zijn bij de stofwisseling – het proces waarbij voedsel wordt omgezet in de bouwstenen van belangrijke moleculen zoals eiwitten, lipiden en nucleïnezuren – is bekend dat ze fosforylering ondergaan.

Analyse van databases van gefosforyleerde humane enzymen, met een focus op die betrokken bij het metabolisme, toonde aan dat veel enzymen behoren tot de klasse van oxidoreductasen, die elektronen van het ene molecuul naar het andere overdragen. Deze enzymen zijn essentieel voor metabolische reacties zoals glycolyse, het proces waarbij glucose wordt afgebroken tot pyruvaat. Van de honderden geïdentificeerde enzymen vallen IDH1, betrokken bij de afbraak van suikers om energie te genereren, en AKR1C1, nodig voor het vetzuurmetabolisme, op. Veel gefosforyleerde enzymen bleken ook belangrijk te zijn voor het reguleren van reactieve zuurstofsoorten (ROS), die essentieel zijn voor veel cellulaire functies, maar potentieel schadelijk zijn bij een overmatige ophoping .

Fosforylering van deze enzymen kan hun activiteit verhogen of verlagen, terwijl ze samenwerken om te reageren op voedselinname. De meeste metabole enzymen die in deze studie zijn geïdentificeerd, zijn gefosforyleerd op plaatsen in delen van het enzym die belangrijk zijn voor de binding aan de moleculen waarop ze inwerken of voor de vorming van dimeren – eiwitparen die samen een functioneel enzym vormen.

" Tigists werk heeft het belang van fosforylering bij het beheersen van de flux door metabolische netwerken categorisch aangetoond. Het is een fundamenteel inzicht dat voortkomt uit deze systeemstudie die hij deed, en het is iets dat niet klassiek is vastgelegd in biochemiehandboeken ", aldus White .

Om deze effecten in een diermodel te onderzoeken, vergeleken de onderzoekers twee groepen muizen : de ene kreeg een vetrijk dieet en de andere een normaal dieet. Ze ontdekten dat de fosforylering van metabole enzymen over het algemeen leidde tot een disfunctionele toestand waarin cellen in een redoxbalans verkeerden en meer reactieve zuurstofsoorten produceerden dan ze konden neutraliseren. Deze muizen vertoonden ook gewichtstoename en ontwikkelden insulineresistentie.

" In de context van een langdurig vetrijk dieet zien we een geleidelijke verschuiving van redoxhomeostase naar een omgeving die vatbaarder is voor ziekten ", aldus White.

Deze effecten waren veel sterker bij mannelijke muizen dan bij vrouwelijke muizen. Vrouwtjes konden het vetrijke dieet zelfs beter compenseren door metabolische processen te activeren die betrokken zijn bij de verwerking en het gebruik van vet voor andere doeleinden.

"Een van de dingen die we leerden, was dat het algehele systemische effect van deze fosforyleringsgebeurtenissen, vooral bij mannen, leidde tot een verhoogde disbalans in de redoxhomeostase. Ze vertoonden veel meer stress en een veel uitgesprokener fenotype van metabole disfunctie dan vrouwen", legde Tamir uit .

Een bijzonder veelbelovend resultaat was de ontdekking dat het geven van een antioxidant genaamd BHA aan muizen met een vetrijk dieet veel van deze effecten ongedaan maakte. Deze muizen vertoonden een significante afname van gewichtstoename en ontwikkelden geen prediabetes, in tegenstelling tot andere muizen die hetzelfde dieet kregen. De antioxidantbehandeling lijkt de cellen terug te brengen naar een meer evenwichtige toestand, met minder reactieve zuurstofsoorten. Bovendien vertoonden metabole enzymen een systemisch herstel en een veranderde fosforyleringsstatus bij deze muizen.

" Zij zijn Er is sprake van veel metabolische disfunctie, maar als je ze tegelijkertijd iets toedient dat dit tegengaat, dan hebben ze nog genoeg reserves om een ​​zekere mate van normaliteit te behouden. " , concludeerde Tamir . " Het onderzoek suggereert dat er iets biochemisch gebeurt in de cellen waardoor ze in een andere toestand komen – geen normale toestand, maar gewoon een andere toestand waarin de muizen nu, op weefsel- en organismeniveau, gezonder zijn ."

In haar nieuwe laboratorium aan de Universiteit van North Carolina in Chapel Hill wil Dr. Tamir nu onderzoeken of antioxidantenbehandeling een effectieve manier is om obesitas-gerelateerde metabole disfunctie te voorkomen of te behandelen, en wanneer het optimale moment voor een dergelijke behandeling is .

Het onderzoek werd deels gefinancierd door het Burroughs Wellcome Fund, het National Cancer Institute, de National Institutes of Health, het Ludwig Center van MIT en het MIT Center for Precision Cancer Medicine.

Omslagafbeelding gemaakt met de steun van Gemini