Onderzoekers ontdekken de 'achilleshiel' van COVID-19

Dit onderzoek werd uitgevoerd met bacteriën, maar hetzelfde principe werd toegepast op het molecuul dat destudie rechtvaardigde die op 24 juni werd gepubliceerd in het tijdschrift Nucleic Acids Research . "Niemand had het N-eiwit eerder grondig bestudeerd", geeft Tiago Cordeiro toe, terwijl hij Observador een presentatie laat zien die hij aan het voorbereiden was voor een wetenschappelijke outreach-conferentie.

In meer praktische termen verloopt het overdrachts- en infectieproces van deze coronavirussen als volgt: het virus komt binnen via de mond of neus van de gastheer en kan zich dankzij het Spike-eiwit nestelen in specifieke cellen in de luchtwegen. In deze cellen geeft het virus zijn virale lading – zijn RNA – af om andere virussen te produceren die zich vervolgens door de lichaamscellen verspreiden en uiteindelijk op andere mensen worden overgedragen. Dit RNA wordt alleen binnen het virus georganiseerd dankzij de activiteit van het N-eiwit.

Terwijl de Spike (S) en de andere twee structurele eiwitten van deze virusfamilie – Membraan (M) en Envelop (E) – zich aan de buitenkant van de capsule bevinden, bevindt het Nucleocapside (N) zich binnenin en herbergt de genetische informatie van elk van deze virussen. Het N-eiwit is dus niet alleen verantwoordelijk voor de bescherming van het RNA, maar is uiteindelijk ook het belangrijkste eiwit voor de replicatie ervan – " zonder het N-eiwit is er geen virusreplicatie " – en dus ook niet voor de proliferatie van viraal materiaal door de cellen van het geïnfecteerde organisme.

“Wat [vóór het Portugese onderzoek] welbekend was, waren deze twee structuren”, vervolgt Tiago Cordeiro, wijzend naar de twee “domeinen” die respectievelijk oranje en paars gekleurd zijn op een poster aan de muur van zijn kantoor.

De oranje kleur geeft het NTD (N-terminale domein) weer, het onderdeel dat verantwoordelijk is voor de binding van het molecuul aan RNA. Aan het andere uiteinde van het eiwit bevindt zich het CTD (C-terminale domein), dat niet alleen bijdraagt aan deze binding, maar ook andere eigenschappen heeft die bijdragen aan de structuur en activiteit van het eiwit. Tussen deze twee domeinen bevindt zich echter nog een molecuul dat tot dan toe alleen werd gezien als een verbinding tussen het NTD en de CTD. Het Portugese onderzoeksteam realiseerde zich echter dat deze kleine structuur de doorbraak van hun onderzoek zou kunnen betekenen.

De officiële naam is intrinsiek ongeordende linker (IDL) , wat betekent dat het een intrinsiek ongeordende verbinding is die andere eiwitten in staat stelt te interacteren, met name meerdere N-eiwitten die zich aan elkaar kunnen binden en complexen kunnen vormen. Vervolgens ontdekten ze dat dit "kleine klittenband" in de structuur van het eiwit verschillende identieke moleculen met elkaar verbindt, waardoor grotere aggregaten en "druppels" ontstaan – tussen de vloeistof en de gel – waar het virus op vertrouwt om zijn RNA in de capsule te organiseren.

Na diepgaand onderzoek naar de structuur van dit eiwit, rees de experimentele vraag: "Wat gebeurt er als we deze connector verstoren?" Wat ze ontdekten door drie specifieke aminozuren (leucines) uit de samenstelling te verwijderen, was dat de helixstructuur van IDL niet langer in staat zou zijn om deze complexen te vormen. Dit had gevolgen voor hun grootte en stabiliteit, evenals voor de essentiële activiteit van het virus, die onder de verantwoordelijkheid van het N-eiwit valt: het verpakken en repliceren van het virale genetische materiaal.