Dawca spermy spłodził 67 dzieci. Potem okazało się, że jest nosicielem genu ryzyka, a dziesięcioro jego dzieci już zachorowało na raka. Jak to się mogło stać?

Pod koniec 2023 roku Edwige Kasper po raz pierwszy usłyszała o problemie z TP53. Skrót ten oznacza gen, w którym specjalizuje się młoda genetyczka w Szpitalu Uniwersyteckim w Rouen we Francji. I to właśnie on był tematem listu przesłanego jej przez kolegę.

W nim kopenhaski bank spermy działający w całej Europie informuje jedną ze swoich byłych klientek zajmujących się płodnością, że w nasieniu biologicznego ojca jej dziecka odkryto „wariant o nieznanym znaczeniu” w genie TP53. Europejski Bank Spermy dostarcza nasienie dawcy do 75 rodzin. Kasper może więc przypuszczać, że kobieta prawdopodobnie nie będzie jedyną adresatką takiego listu.

„Wariant o niejasnym znaczeniu klinicznym” – w rzeczywistości oznacza to: Kod literowy genu zawiera błąd w porównaniu do powszechnego wariantu, ale konsekwencje są nadal niejasne. Jednak TP53 jest jednym z genów, w którym najmniej chcielibyśmy mieć błąd. Odgrywa on tak centralną rolę w komórkach organizmu, że naukowcy nadali mu własny tytuł honorowy: „Strażnik genomu”.

TP53 zawiera plan białka p53, tzw. supresora nowotworu, który spowalnia podział i wzrost komórek, gdy ich materiał genetyczny został uszkodzony. Daje to komórce czas na naprawę uszkodzeń lub wyeliminowanie się poprzez „zaprogramowaną śmierć komórki”. Innymi słowy: p53 zapobiega rakowi.

Chociaż każda komórka zawiera ojcowską i matczyną kopię tego genu, utrata nawet jednej z tych kopii z powodu mutacji prowadzi do niewystarczającej produkcji supresora nowotworu. W rezultacie pączkujące komórki nowotworowe nie są już skutecznie zwalczane; ryzyko zachorowania na raka przed ukończeniem 30. roku życia wzrasta 50-krotnie.

Ta wrodzona podatność na liczne różne rodzaje raka nazywana jest zespołem Li-Fraumeni i często objawia się w dzieciństwie. Jedynym środkiem zaradczym jest ścisłe monitorowanie osób dotkniętych chorobą w celu wczesnego wykrycia i leczenia guzów.

Kasper szybko zdaje sobie sprawę z listu, że mutacja w przypadku duńskiego dawcy nie jest nieszkodliwa: Sam mężczyzna jest w dobrym zdrowiu, stwierdza, ale przypadki raka krwi już wystąpiły u jego dzieci. Dalsze wykorzystywanie nasienia tego dawcy zostało od tego czasu wstrzymane. Zwraca również uwagę, że mutacja występuje w mniej niż połowie wszystkich plemników mężczyzny — retrospektywnie, oddawanie nasienia staje się loterią.

Przez następny rok Kasper rozpoczęła poszukiwania genetycznych wskazówek niczym detektyw. Przeanalizowała nieznany wcześniej wariant, korzystając z komputerowych modeli predykcyjnych i przeszukała odpowiednie wyniki badań. W tym samym czasie koledzy z całej Europy badali przypadki w swoich krajach.

Kasper przedstawił wyniki badań dwa tygodnie temu na dorocznym kongresie Europejskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka w Mediolanie. Potwierdzili podejrzenie: wariant prawdopodobnie powoduje raka. Zidentyfikowali 67 dzieci dawcy z 46 rodzin, wszystkie urodzone między 2008 a 2015 rokiem.

Przypadki te dotyczą ośmiu krajów europejskich, 51 w samej Belgii. Pozostałe dzieci mieszkają najwyraźniej we Francji, Niemczech, Danii, Szwecji, Hiszpanii, Grecji i Wielkiej Brytanii. Wadliwy wariant genu został wykryty u 23 z tych dzieci, z których dziesięcioro już zachorowało na raka, zgodnie z raportem Kaspera.

Te przerażające liczby są druzgocącą wiadomością dla dotkniętych nimi rodzin. Powstaje pytanie, czy i jak można było zapobiec temu cierpieniu.

Jednak na podstawie wszystkiego, co wiadomo o tym konkretnym przypadku, ani dawca, ani bank spermy nie mogą zostać oskarżeni o niewłaściwe postępowanie. Ten konkretny przypadek jest bardzo szczególny: mutacja jest tak zwaną mozaiką komórek zarodkowych.

Oznacza to, że dawca nie odziedziczył wady genetycznej po rodzicu, wyjaśnia Sven Cichon, genetyk człowieka w Szpitalu Uniwersyteckim w Bazylei. Mutacja powstała spontanicznie podczas wczesnego dzieciństwa mężczyzny w jednej z komórek prekursorowych, z których ostatecznie powstają plemniki. „Następnie została przekazana wszystkim komórkom, które rozwinęły się z tego prekursora – a zatem również plemnikom wyprodukowanym później. W zależności od tego, jak wcześnie lub późno wystąpiła mutacja, odsetek zmutowanych plemników jest wyższy lub niższy”.

Ponieważ tylko niektóre komórki w jądrze są dotknięte, mutacji nie można wykryć w próbkach krwi lub śliny. To również wyjaśnia, dlaczego sam mężczyzna najwyraźniej nie cierpi na zespół Li-Fraumeni. „To prawdopodobnie powód, dla którego nie został nawet zauważony podczas wywiadu medycznego i rutynowej diagnostyki. To jest sedno sprawy w przypadku mozaiki komórek rozrodczych” — mówi Cichon.

Co jeszcze obejmują takie standardowe kontrole? Pierwszym krokiem jest zawsze kontrola jakości potencjalnego nasienia dawcy, mówi specjalista medycyny rozrodu Gideon Sartorius, ekspert od dawstwa nasienia w ośrodku Fertisuisse w Bazylei i Olten. Tylko jeden na dziesięciu mężczyzn, którzy się zgłaszają, ma wystarczającą liczbę plemników i wystarczającą żywotność. Standardy są bardzo wysokie, aby zapewnić, że po marnotrawnym zamrożeniu w ciekłym azocie pozostanie wystarczająca liczba żywych gamet do pomyślnego zapłodnienia.

Dopiero po pokonaniu tej przeszkody przeprowadza się testy, aby wykluczyć predyspozycje dziedziczne. „W Szwajcarii ani w większości krajów europejskich nie ma stałych wymagań w tym zakresie; szwajcarskie prawo wymaga po prostu, abyśmy zadbali o to, aby poczęte zostały zdrowe dzieci” – mówi Sartorius.

W praktyce, dokładny wywiad medyczny jest kluczowy, w tym przegląd osobistej historii medycznej pacjenta i możliwych predyspozycji rodzinnych. Jeśli budzi to podejrzenia choroby dziedzicznej, są one natychmiast badane. Ponadto, zazwyczaj wykonuje się morfologię krwi i testy na patogeny, takie jak HIV. Testy genetyczne są ograniczone do stosunkowo powszechnych chorób, takich jak mukowiscydoza lub rdzeniowy zanik mięśni, które są dziedziczone recesywnie.

Takie choroby recesywne stają się widoczne dopiero wtedy, gdy oboje rodzice przekażą dziecku wadliwą kopię genu. U nosicieli z tylko jednym chorym genem wada pozostaje ukryta i może zatem ominąć wiele pokoleń w historii rodziny.

Z drugiej strony, choroby dziedziczone dominująco, takie jak zespół Li-Fraumeni związany z TP53, występują u nosicieli z tylko jedną wadliwą kopią. To sprawia, że ​​prawie nie sposób ich przeoczyć w historii rodzinnej — z rzadkim wyjątkiem zupełnie nowej mutacji.

W przypadku duńskiego dawcy spermy nie można było tego wykryć w żadnym realistycznym scenariuszu testowym, zgadzają się eksperci, z którymi przeprowadzono wywiady. Jednak wśród ekspertów toczy się poważna debata na temat tego, w jakim stopniu wstępne testy na potencjalne geny ryzyka mogłyby zostać znacząco rozszerzone. Teoretycznie możliwych jest kilka opcji, w tym sekwencjonowanie całego genomu dawcy.

Sven Cichon nazywa pomysł tak kompleksowych testów bez żadnych konkretnych dowodów podejrzeń „studzienką bez dna”. „Im więcej testów, tym więcej niejasnych wariantów znajdziesz, których znaczenie dla nosiciela jest trudne do oszacowania”. A jego kolega Markus Nöthen ze Szpitala Uniwersyteckiego w Bonn wyjaśnia: „Ostatecznie nie pozostałby ani jeden dawca nasienia”.

Nöthen zdecydowanie opowiada się jednak za rozsądnym rozszerzeniem istniejących testów, na przykład poprzez zaoferowanie testów genetycznych zarówno dawców, jak i biorców, w celu przewidywania ewentualnego wystąpienia jeszcze rzadszych recesywnych wariantów genu.

Ale obawy nie dotyczą tylko ogromnego wysiłku wymaganego do uzyskania trudnych do zinterpretowania wyników testów. „To również kwestia etyczna: czy dawcy muszą być zdrowsi niż średnia w populacji? To wkracza w wrażliwą sferę eugeniki” — mówi specjalista medycyny rozrodczej Gideon Sartorius.

Istnieje jednak konsensus co do żądania bardziej rygorystycznego limitu liczby dzieci spłodzonych przez jednego dawcę. W Szwajcarii łączna liczba potomstwa jest już ograniczona do ośmiu. Europejski Bank Spermy z kolei ustalił limit na 75 rodzin, którym można dostarczyć nasienie od jednego dawcy. W tym konkretnym przypadku doprowadziło to do dużej liczby dotkniętych dzieci.