Alberto Orfao, hematolog: „Pracujemy nad tym, aby wykryć ryzyko wystąpienia białaczki 20 lat przed jej wystąpieniem”.

Alberto Orfao (Lizbona, 65 lat) to badacz, który nie narzuca nagłówków ani nie idzie na zbyt wiele ustępstw w upraszczaniu złożonych problemów. Precyzyjnie wyjaśnia swoje bieżące projekty i przypomina, jak zmieniła się medycyna w ciągu trzech dekad jego doświadczenia, po części dzięki takim pracom jak jego. Europejskie Towarzystwo Hematologiczne właśnie przyznało mu nagrodę Nagrodę za wybitne osiągnięcia naukowe otrzymał za ponad 800 artykułów naukowych z zakresu badań hematologicznych, a w szczególności za wkład we wczesne wykrywanie białaczki – dziedzinę, w której zarejestrował także 70 patentów odzwierciedlających innowacyjny charakter pracy jego grupy.

W hotelu w Madrycie przyznaje, że kiedy zaczynał karierę, wszystkie te postępy „były nie do pomyślenia”. Teraz pracuje nad tym, aby wyprzedzić diagnozę białaczki o ponad piętnaście lat, a być może w przyszłości także innych nowotworów, aby móc je leczyć, zanim spowodują jakiekolwiek szkody. Szuka klucza w monoklonalnej limfocytozie komórek B (MBL), bezobjawowym stanie, w którym we krwi występuje podwyższony poziom klonów pewnego rodzaju limfocytów. Wszystkie osoby, u których ostatecznie rozwija się białaczka, zaczynają od tej MBL, niektóre przed ukończeniem 50. roku życia, ale tylko u nielicznych z tymi klonami choroba faktycznie się rozwija. Celem jest teraz identyfikacja osób rzeczywiście zagrożonych.

Pytanie: Wiele osób choruje na MBL, ale u niewielu rozwija się białaczka. Jak można wykorzystać te markery do diagnozy?

Odpowiedź: Chcieliśmy opracować technologię wykrywania chorób w bardzo wczesnym stadium, ale kiedy docieramy do tych wczesnych stadiów, okazuje się, że prawie każdy ma jakąś przypadłość. MBL zaczyna pojawiać się po 40. roku życia. Częstość występowania między 40. a 50. rokiem życia wynosi 5% wśród dorosłych. Następnie wzrasta, a do 90. roku życia przekracza 50%.

I obserwujemy nie tylko limfocyty B-MBL, ale także inne typy komórek. Podobna sytuacja ma miejsce w przypadku limfocytów T, zwanych T-CUS, które obserwujemy u 99% osób starszych. Zaczynasz więc myśleć: tak, to prawda, że ta komórka może być prekursorem białaczki, ale może to być również komórka, która z wiekiem staje się niezbędna do prawidłowego funkcjonowania układu odpornościowego w późniejszym życiu.

Ponieważ jeśli każda osoba, która osiągnie wiek 100 lat, ma tego typu klony, to wcale nie oznacza to, że u każdego rozwinie się białaczka, lecz że ci, którzy żyją dłużej i mają bardziej sprawny układ odpornościowy, będą mieli ten typ komórek.

Zaczęliśmy zgłębiać znaczenie tych komórek i udało nam się wykazać, że przynajmniej część z tych klonów jest skierowana przeciwko wirusom , które prawie wszyscy mamy od dzieciństwa i które pozostają w organizmie przez całe życie. Komórki te zdają się być w stanie kontrolować te wirusy. To tak, jakby układ odpornościowy mówił: „Dobrze, mam w sobie utajone wirusy. Zamiast reagować za każdym razem, gdy je zobaczę, stworzę specjalistyczną, wyspecjalizowaną komórkę, aby nie rozpraszać układu odpornościowego tym, co już wiem”.

P. Czyli to będzie swego rodzaju mechanizm radzenia sobie?

A. Dokładnie. I to oznacza, że wszystkie białaczki tego typu komórek B pochodzą z tego wcześniejszego etapu, z tych klonów MBL. Ale skoro tak wiele zdrowych osób je ma i zdecydowana większość nie rozwija białaczki, uważamy, że są to komórki, które muszą pełnić fizjologiczną, czyli normalną, rolę. Ciało działa inteligentnie i nie jest głupie, że tak powiem.

Wydaje się, że u zdrowej osoby komórki te zaczynają się pojawiać lub rozrastać, zwłaszcza po 40. roku życia. Teraz, dzięki technologii, możemy je zobaczyć. Jednak aby przekształciły się w białaczkę, muszą zadziałać inne czynniki.

P. Czy ma Pan pojęcie, jakie to mogą być czynniki?

A. Szukamy tego, choć nasze wyniki bywają sprzeczne. Na przykład, po pandemii przeanalizowaliśmy kohortę, którą badaliśmy wcześniej i widzimy, że 15 lat później osoby, które miały te komórki, umierają częściej, zwłaszcza z powodu infekcji i raka. Z kolei podczas pandemii zmarło wiele osób starszych. Ciekawostką jest to, że ci, którzy nie mieli tych klonów, umierali najczęściej z powodu infekcji, właśnie w tym okresie. Innymi słowy, ich układ odpornościowy nie funkcjonował tak dobrze w nietypowej sytuacji pandemii. Wydawałoby się, że posiadanie tych komórek mogłoby chronić w pewnych nietypowych sytuacjach, ale nie w innych sytuacjach, w których wydaje się oczywiste, że osoby z tymi klonami mają układ odpornościowy, który nie funkcjonuje tak dobrze. Chociaż niekoniecznie jest to spowodowane progresją do białaczki. Widzieliśmy przypadki, w których rozwinęła się białaczka – na przykład w wieku 60 lat wykryliśmy klony MBL, a u których białaczka rozwinęła się w wieku 84 lat. Jednak w zdecydowanej większości przypadków tak się nie dzieje.

Kontynuujemy badania nad czynnikami powodującymi rozwój białaczki u niektórych osób. Odkryliśmy pewne cechy komórek, które mogłyby zmniejszyć tę grupę ryzyka do 10%. Nasza obecna hipoteza zakłada, że niektóre komórki mogą być poddawane ciągłej stymulacji za pośrednictwem powszechnych sygnałów środowiskowych – nie poważnych infekcji, a powszechnych sygnałów – co powoduje ich intensywniejszy wzrost.

Wydaje się również, że u osób, u których te komórki namnażają się intensywniej, ich system obronny na poziomie bariery (jelitowej, oddechowej) może być osłabiony. Oznacza to, że zamiast bronić się przed wejściem do organizmu, robi to po przekroczeniu pierwszej bariery obronnej. Układ odpornościowy jest wówczas zmuszony do wewnętrznej reakcji na bodźce, które normalnie nie przedostałyby się do organizmu, co może sprzyjać stymulacji tych klonów. Ten wzrost jest wyraźnie związany z pojawieniem się zmian genetycznych typowych dla białaczki. W niektórych przypadkach wzrost ten jest wywoływany, być może dlatego, że te zmiany kumulują się w unikalnych kombinacjach.

Właśnie w tym miejscu teraz jesteśmy, próbując rozwikłać tę zagadkę. Wiemy na pewno, że obecność małych klonów komórek identycznych z tymi, które obserwujemy w stadium białaczki, jest bardzo powszechna. Tak powszechna, że możemy wręcz powiedzieć, że to normalne, bo jeśli żyjesz długo, będziesz miał te klony. A jeśli były normalne, musiały pełnić jakąś funkcję, której wciąż nie znamy.

Jesteśmy pewni jeszcze jednej rzeczy: nikt nie zachoruje na ten rodzaj białaczki bez wcześniejszego pozyskania tych komórek. Są one zatem niezbędnym źródłem. Jeśli ich nie masz, nie zachorujesz na ten rodzaj białaczki.

To są komórki, które przekształcają się w guzy. Ten skok istnieje! Widzimy, że te komórki rosną przez lata, ale niekoniecznie w tempie, które prowadzi do białaczki, nawet jeśli dożyjesz setki. Muszą istnieć czynniki, które przyspieszają wzrost.

P. Oprócz potencjalnej wartości diagnostycznej, rozumiem, że jeśli lepiej zrozumiemy tę zagadkę, istnieje również możliwość uzyskania kontroli nad tą transformacją? Jakiegoś mechanizmu blokującego, który mógłby zapobiec chorobie.

A. Mogłyby istnieć nawet metody leczenia o bardzo niskiej toksyczności, które można by podawać zdrowym osobom z grupy ryzyka. Aby to jednak zrobić, grupa ryzyka musi zostać najpierw jednoznacznie zidentyfikowana. We wczesnych stadiach, nawet białaczki, pacjenci czują się dobrze. Wykonuje się badanie krwi i choroba zostaje wykryta. A ponieważ są to tak wczesne stadia, nie stosuje się żadnego leczenia: przyjmuje się postawę „poczekamy, zobaczymy”. U niektórych postępy są szybkie, u innych nie.

Na tym wczesnym etapie białaczki, w ramach konsorcjum ECRIN-M3 (Early Cancer Research Initiative Network), finansowanego przez Fundację Naukową Hiszpańskiego Stowarzyszenia Walki z Rakiem (i Loterías), wraz z jego odpowiednikami we Włoszech i Wielkiej Brytanii, opracowaliśmy modele predykcyjne. Stawiam diagnozę dzisiaj i nie potrzebujesz leczenia, ale za pomocą tych modeli mogę określić prawdopodobieństwo, na przykład 90%, że za pięć czy dziesięć lat również nie będziesz go potrzebować.

W innych przypadkach można wdrożyć strategię zapobiegawczą, gdy prawdopodobieństwo progresji jest wysokie: na przykład 70% po roku. W latach 80. diagnozę stawiano, gdy ktoś czuł się źle, zgłaszał się do lekarza, a białaczka była już rozwinięta i zazwyczaj w zaawansowanym stadium. Teraz, dzięki rutynowym badaniom krwi, choroba jest wykrywana wcześniej. Ale jeśli nie ma objawów, leczenie nie jest natychmiastowe. Coraz częściej chcemy działać proaktywnie. Jeśli wiemy, kto zachoruje, możemy interweniować wcześniej. Moglibyśmy nawet rozważyć to u zdrowych osób z wysokim poziomem MBL. Z pewnością zostaną przeprowadzone badania kliniczne w tym zakresie.

Pracujemy nad jeszcze wcześniejszymi etapami: 20 lat przed wystąpieniem białaczki. To szczególnie ważne dla młodych ludzi. Nie ma to większego sensu w przypadku osoby w wieku 80 lat. Ale dla dorosłych w wieku 20-30 lat – może. Dlatego kilka lat temu rozpoczęliśmy badania wśród dorosłych, którzy ukończyli 18 lat.

P. Czy tę technologię można zastosować również w przypadku nowotworów litych?

A. Oczywiście. Dziś uważamy, że to toksyna wywołuje mutację genetyczną. Ale możliwe jest również, że komórka, jako istota inteligentna, reaguje na toksynę, tworząc mechanizmy ochronne. Komórki oporne, trudne do wyeliminowania, które rosną, tylko czasami w sposób niekontrolowany. Te ostatnie to komórki nowotworowe.

To całkowicie zmienia nasze rozumienie leczenia. Jeśli chcemy spowolnić postęp choroby, musimy wziąć pod uwagę mechanizmy fizjologiczne, nie tylko naprawę DNA, ale także jego modyfikację.

P. Co sądzisz o przyszłości diagnostyki i medycyny precyzyjnej?

A. Medycyna precyzyjna przyczyniła się do wielu znaczących postępów. Jednak dzisiejsza medycyna precyzyjna powinna zmienić swoją nazwę. Obecnie medycyna precyzyjna jest utożsamiana z masowymi analizami wielu parametrów, w nadziei na znalezienie jednego lub kilku kluczowych. Te masowe analizy są dokładnym przeciwieństwem precyzji. Musimy zmierzać w kierunku tego, co nazwałbym medycyną ultraprecyzyjną: identyfikacji komórek odpowiedzialnych za chorobę, nawet jeśli znajdują się one w bardzo specyficznej tkance i w bardzo małej liczbie.

Przy obecnych narzędziach medycyny precyzyjnej nic z tego nie jest widoczne. To jest poniżej progu wykrywalności. Medycyna precyzyjna przypomina patrzenie na mapę świata i widzenie tylko tego, co znajduje się nad wodą, często z bardzo niską rozdzielczością. Ale choroba może znajdować się na dnie oceanu. Potrzebujemy znacznie bardziej czułych, ultraprecyzyjnych narzędzi.

Jestem pewien, że doprowadzi to do reklasyfikacji lub identyfikacji mechanizmów chorobowych, być może w przypadku wielu chorób. Mamy tu na myśli niedawny przypadek anafilaksji: wiemy teraz, że wielu pacjentów ma mutację, która aktywuje określoną komórkę, co wydaje się wyjaśniać, dlaczego ta komórka reaguje inaczej, prowadząc do znacznie cięższych objawów niż na przykład w typowej reakcji alergicznej lub atopowej na ten sam lek lub bodziec.

P. Mam jeszcze jedno ostatnie pytanie, niezwiązane bezpośrednio z Pana badaniami, a raczej z prestiżem akademickim uczelni, w której Pan pracuje. Jak Pan wie, nasza gazeta doniosła o oszustwie naukowym popełnionym przez rektora Uniwersytetu w Salamance. Jak Pan, osoba o tak prestiżowym statusie jak Pan, czuje się Pan z faktem, że rektor wycofał 75 artykułów z czasopism naukowych?

A. Uważam, że naukowcy i profesorowie uniwersyteccy powinni kierować się etyką wykraczającą poza normy i przepisy, które zresztą też są dobre. Nawet jeśli nie zabiega się o uznanie, takie jak nagroda, od której zaczęliśmy tę rozmowę, najbardziej satysfakcjonującym aspektem badań jest obserwowanie, że to, co opisałeś jako grupę, jest wykorzystywane i użyteczne. Że inni to powielają. Społeczeństwo powinno być w stanie ocenić to poza konkretnymi jednostkami. W tych konkretnych przypadkach najważniejsze jest bez wątpienia poznanie prawdy i transparentne zrozumienie, co się stało i dlaczego. Jestem dumny z każdego członka grupy, nie tylko za wyniki badań, ale także za ich rzetelność i za to, że nigdy nie doszło do wycofania publikacji po opublikowaniu ponad 800 artykułów.

P. Właśnie z tego powodu. Czy Ty, który nigdy nie doświadczyłeś odstawienia, czujesz się komfortowo, mając kogoś w takiej sytuacji jako najwyższego przedstawiciela swojej instytucji?

A. To oczywiście nie jest komfortowe, nawet jeśli jest to rektor wybrany bezwzględną większością głosów i mam nadzieję, że doda on energii instytucji. Osobiście uważam, że w takich sytuacjach najważniejsze jest dokładne zrozumienie, co się stało, dlaczego i jak. I aby wszystko to wyszło na jaw w jak najbardziej przejrzysty sposób, abyśmy mogli naprawdę zrozumieć, co się stało, a przede wszystkim przyczynić się do zapobiegania podobnym sytuacjom w przyszłości. Bez tego jasnego wyjaśnienia logiczne jest, że wątpliwości będą się utrzymywać dłużej, niż byłoby to pożądane. Myślę, że to coś, co powinno być stosowane szerzej w innych dziedzinach życia publicznego, zawsze, a szczególnie w czasach, gdy jesteśmy świadkami, w zakłopotaniu, tak wielu sytuacji wątpliwego zachowania etycznego.