Leczenie własnymi genami: cicha rewolucja terapii genowej

Terapia genowa skutecznie wyleczyła grupę dziewięciorga dzieci w wieku od 5 miesięcy do 9 lat, przywracając im funkcje odpornościowe i wydłużając ich oczekiwaną długość życia dzięki eksperymentalnej terapii genowej. Dzieci cierpiały na niezwykle rzadką i potencjalnie śmiertelną chorobę genetyczną: ciężki niedobór adhezji leukocytów typu 1 (LAD-I), który dotyka jedną na milion osób na świecie.

Jak jednak przyznaje Julián Sevilla Navarro, hematolog z Uniwersyteckiego Szpitala Dziecięcego Niño Jesús i koordynator badania w Hiszpanii, którego wyniki opublikowano w zeszłym tygodniu w czasopiśmie The New England Journal of Medicine , na świecie prowadzi się bardzo niewiele badań nad terapią genową.

Terapia genowa opracowana przez naukowców z CIEMAT , CIBERER i IIS-FJD polega na wprowadzeniu funkcjonalnej kopii genu CD18 do komórek macierzystych w celu leczenia niedoboru odporności LAD-I.

LAD-I zapobiega przedostawaniu się białych krwinek do miejsc zakażenia ze względu na mutację genu kodującego białko CD18, które jest niezbędne do funkcjonowania układu odpornościowego. Bez tego białka pacjenci są podatni na poważne infekcje bakteryjne i grzybicze już od pierwszych miesięcy życia. Bez leczenia przeżycie okresu dzieciństwa jest rzadkością.

Nowa terapia genowa koryguje tę wadę genetyczną, wykorzystując własne komórki macierzyste krwi pacjenta . Komórki te są ekstrahowane, modyfikowane w laboratorium przy użyciu wektora lentiwirusowego, który wprowadza funkcjonalną kopię genu CD18, a następnie ponownie wstrzykiwane w celu wytworzenia komórek odpornościowych.

Po wykazaniu skuteczności technologii na zwierzętach, w 2016 r. udzielono licencji na jej stosowanie firmie Rocket Pharma , która zleciła przeprowadzenie międzynarodowego badania klinicznego z udziałem dziewięciu pacjentów, w tym jednego w szpitalu Niño Jesús w Madrycie. Terapia, stosowana w ośrodkach w USA, Wielkiej Brytanii i Hiszpanii, przyniosła pozytywne rezultaty: wszyscy leczeni pacjenci żyją i nie mają nawracających infekcji po 18–45 miesiącach obserwacji.

W przeciwieństwie do jedynej obecnie dostępnej metody leczenia, czyli przeszczepu szpiku kostnego od zgodnego dawcy, który niesie ze sobą ryzyko, takie jak choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, ta terapia genowa pozwala pacjentom zostać własnymi dawcami, minimalizując powikłania i poważne skutki uboczne.

„ Te dzieci nie są już definiowane przez swoją diagnozę. „Rosną, uczą się, bawią... tak jak każde inne dziecko ze zdrowym układem odpornościowym” — mówi Donald Kohn, główny badacz badania na UCLA .

Jeśli jednak terapia genowa przynosi tak obiecujące rezultaty, dlaczego na świecie prowadzi się tak mało badań nad tą terapią?

„Trwa ponad 150 badań klinicznych nad terapią genową, ale zatwierdzonych jest tylko kilka terapii” – mówi Claire Booth, ekspertka w dziedzinie terapii genowej i immunologii pediatrycznej z University College London .

Jednakże „w ciągu ostatnich dwóch lat komercyjni producenci zrezygnowali z sześciu terapii genowych z przyczyn pozamedycznych” – dodaje Booth, który jest również lekarzem w Great Ormond Street Hospital w Londynie i jednym z badaczy biorących udział w badaniu opublikowanym w czasopiśmie New England. „Aby osiągnąć zrównoważony i niedrogi dostęp do zmieniających życie terapii genowych w przypadku rzadkich chorób dziedzicznych, konieczna jest ewolucja”.

Problem z terapią genową polega na tym, że rozwija się ona znacznie wolniej, niż byśmy tego chcieli – mówi Julián Sevilla. «Na początku wieku miała ona bardzo złą prasę: w latach 90. niektóre badania kliniczne doprowadziły do ​​zachorowań na białaczkę, co spowodowało wstrzymanie wszelkich badań. Od tego czasu został on znacznie udoskonalony. Mówiliśmy, że nigdy czegoś takiego nie zrobiono, ale COVID pokazał nam, że gdy są pieniądze i zainteresowanie, postępy robią się szybko.

Po przezwyciężeniu tych początkowych problemów zastąpienie wektorów retrowirusowych znacznie bezpieczniejszymi wektorami lentiwirusowymi będzie rewolucyjnym podejściem. „Możemy modyfikować komórki krwi, aby odwrócić chorobę genetyczną, co jest znacznie mniej inwazyjne niż przeszczep”.

Terapia genowa została ponownie doceniona dzięki terapii komórkami CAR-T, która przyniosła zmiany w leczeniu niektórych nowotworów, takich jak białaczka i chłoniak. Jak jednak wyjaśnia Sevilla, komórki CAR-T są nadal młodszą generacją terapii genowej, ponieważ stanowią modyfikację limfocytów. Potwierdziły one, że manipulacje genetyczne komórkami nie są czymś z gatunku science fiction i że przynoszą bardzo dobre rezultaty.

Booth zauważa, że ​​opracowanie terapii genowej kosztuje 5 miliardów dolarów (4,6 miliarda euro), czyli pięć razy więcej niż wprowadzenie na rynek tradycyjnego leku.

„Produkcja zaawansowanego leku terapeutycznego jest droga” – mówi Sevilla. Na przykład w przypadku hemofilii niektóre metody leczenia kosztują dwa miliony euro. W porównaniu do przeszczepu kwota ta wydaje się wygórowana, ale prawda jest taka, że ​​nie mamy dokładnych badań na temat rzeczywistych kosztów przeszczepu, wliczając w to hospitalizacje i powikłania.

Przyznaje jednak, że jednym z argumentów przeciwko temu rozwiązaniu jest to, że nie możemy w 100% zagwarantować, że pacjent zostanie „wyleczony” na całe życie. „Chociaż mamy pacjentów z ponad 20-letnim okresem obserwacji, którzy czują się dobrze, wymaga się od nich wykazania stabilności przez 15 lat, czego nigdy nie było wymagane na przykład w przypadku przeszczepów szpiku kostnego”.

Potencjał terapii genowej jest obecnie szczególnie ważny w przypadku rzadkich chorób, w przypadku których nie ma innych opcji.

Sevilla podkreśla, że ​​początkowo badania kliniczne, takie jak to, którego wyniki opublikowano w czasopiśmie „New England”, przeprowadzano na pacjentach, którzy nie mieli zgodnego dawcy. „Ale gdy udowodnisz, że jest skuteczny, powinien być konkurencyjny nawet w stosunku do przeszczepu. Problem polega na tym, że agencje regulacyjne wymagają randomizowanych badań porównujących terapię genową i przeszczep, podczas gdy przeszczep nigdy nie był poddawany tego typu porównaniom.

Sevilla podkreśla, że ​​istnieją już pewne badania, takie jak te przeprowadzone przez dr Kohna z UCLA, które wykazały poprawę wskaźników długoterminowego przeżycia po zastosowaniu terapii genowej w przypadku niedoborów odporności, ale ponieważ są to małe serie, nie mają wystarczającego wpływu.

Ponadto dodaje, że ponieważ są to rzadkie choroby, grupy pacjentów są bardzo małe i mają niewielkie możliwości lobbingowe.

Dlatego w Europie narodziła się inicjatywa Agora , kierowana przez dr Bootha. Jej celem jest odzyskiwanie patentów porzuconych przez firmy, aby możliwe było dalsze rozwijanie metod leczenia w środowisku akademickim.

AGORA została założona we wrześniu 2022 r. przez około 50 naukowców, lekarzy i organizacji pacjenckich zaniepokojonych wycofywaniem inwestycji przemysłu farmaceutycznego z terapii genowej.

Opracowanie terapii genowej to długi proces.

Sevilla wyjaśnia, że ​​w przypadku poważnego niedoboru adhezji leukocytów I lub LAD-I, badanie kliniczne zostało zainicjowane i ukończone w ciągu dziewięciu lat, „ale w przypadku niedokrwistości Fanconiego zajęło to dwadzieścia lat”. Nad innymi chorobami, np. niedoborem kinazy pirogronianowej, pracujemy od 15 lat i leczyliśmy czterech pacjentów z doskonałymi wynikami, ale jesteśmy zablokowani, ponieważ firma nie rozpoczęła fazy II. Czasami nie jest to problem naukowy, ale problem strategii biznesowej .

Jak zauważa Booth, mimo że u naszych pacjentów zaobserwowano już przełomowe rezultaty w wyniku stosowania niektórych terapii genowych, część z tych terapii została albo wycofana z programów firm farmaceutycznych, albo nie uzyskano niezbędnych licencji.

Choć badania kliniczne wykazały wysoką skuteczność tych terapii, nie są one jeszcze opłacalne z komercyjnego punktu widzenia. Populacja pacjentów otrzymujących te terapie w przypadku chorób rzadkich i ultrarzadkich jest bardzo mała; W niektórych przypadkach na całym świecie rocznie zgłasza się być może 20 pacjentów – przyznaje brytyjski badacz – mówi Both.

Choć znanych jest niewiele przypadków pacjentów, którym terapia genowa przyniosła korzyści, Sewilla jasno pokazuje, że terapia genowa ma właściwości lecznicze. „ Śmiem twierdzić, że nasz pacjent jest wyleczony ”.