Terapia genowa częściowo przywraca słuch dzieciom z wrodzoną głuchotą

Grupa chińskich naukowców opublikowała wyniki badania klinicznego terapii genowej w przypadku dziedzicznej głuchoty. Prawidłowy gen został wprowadzony do ślimaka ucha wewnętrznego pacjentów za pomocą wirusa adenowirusowego. Terapia nie spowodowała żadnych poważnych skutków ubocznych, ale przywróciła dzieciom częściowy słuch. Naukowcy mają nadzieję, że ta metoda będzie mogła być stosowana u pacjentów z innymi formami dziedzicznej głuchoty.

Mutacje w niektórych genach mogą prowadzić do głuchoty niesyndromowej – częściowej lub całkowitej utraty słuchu bez żadnych innych objawów klinicznych. Większość tych zaburzeń (około 80%) dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny – czyli niezależnie od płci i z możliwością kompensacji funkcji uszkodzonego genu jedynym „zdrowym” genem, o ile taki istnieje (podobnie jak życie z jedną nerką).

Formy głuchoty niesyndromicznej nie mają odrębnych nazw, lecz są po prostu oznaczane numerem – w zależności od kolejności ich odkrycia. Każda z nich jest powiązana z jednym genem.

W szczególności autosomalna recesywna głuchota typu 9 jest związana z mutacją w genie białka otoferliny ( OTOF , ryc. 1, patrz otoferlina ). Ta nazwa i oznaczenie genu wynika z faktu, że został on odkryty metodami klasycznymi – ukierunkowanymi poszukiwaniami locus związanymi z przypadkami dziedzicznej głuchoty. Gen miał „szczęście”, że został odkryty przed wynalezieniem metod przeszukiwania całego genomu – dlatego nie ma on mało informacyjnej nazwy z liter i cyfr, która jest nadawana genowi podczas odczytu całego genomu, lecz piękną nazwę odzwierciedlającą obraz kliniczny choroby wywołanej przez jego mutację. Okazuje się, że autosomalna recesywna głuchota typu 9 jest znana od dość dawna – także w kontekście jej powiązań genetycznych.

Otoferlina należy do dużej rodziny białek, które zapewniają fuzję pęcherzyków błonowych, przechowujących neuroprzekaźniki, z błoną komórkową. Jej prawidłowe funkcjonowanie jest niezbędne dla nietypowych synaps ślimaka w uchu wewnętrznym.

W narządzie Cortiego ślimaka włókna nerwowe nerwu słuchowego nie odbierają drgań dźwiękowych bezpośrednio: funkcję tę pełnią komórki rzęsate, drgające pod wpływem fali dźwiękowej i reagujące na nią sygnałem elektrycznym (ryc. 2). Nie ma jednak bezpośredniego kontaktu elektrycznego między nimi a włóknami nerwu słuchowego – dlatego przekazywanie pobudzenia odbywa się za pośrednictwem neuroprzekaźnika glutaminianu, przygotowanego wcześniej przez komórki rzęsate w pęcherzykach błonowych. Otoferlina jest niezbędna, aby po pobudzeniu elektrycznym komórek rzęsatych pęcherzyki „otwierały się” na czas i uwalniały glutaminian do szczeliny synaptycznej, gdzie zostanie on wyczuwalny przez receptory na włóknach nerwu słuchowego (ryc. 3).

Mutacja w genie otoferliny prowadzi do inaktywacji białka i niezdolności komórek włosowatych do uwalniania neuroprzekaźnika. Dlatego choroba objawia się klinicznie jako neuropatia nerwu słuchowego. Badania instrumentalne wykazują żywotność komórek włosowatych: nadal generują one potencjał elektryczny w odpowiedzi na dźwięk, a ich drgania można zarejestrować jako dźwięk ze ślimaka ( otoemisja akustyczna ). Jednak próba pomiaru słuchowych potencjałów wywołanych pnia mózgu pokazuje, że sygnał wzdłuż nerwu słuchowego albo w ogóle nie dociera do mózgu, albo jest znacznie osłabiony (w tym drugim przypadku pacjent zachowuje słaby słuch – słyszy krzyk w pobliżu małżowiny usznej).

Okazuje się, że wszystkie struktury ucha wewnętrznego w tej postaci dziedzicznej głuchoty są w zasadzie nienaruszone – wystarczy dostarczyć prawidłowy gen otoferliny do komórek włosowatych, aby zsyntetyzować z niego funkcjonalne białko. Zapewni to fuzję pęcherzyków z błoną, szczelina synaptyczna wypełni się neuroprzekaźnikiem w odpowiedzi na dźwięk, a pacjent odzyska słuch.

Taką manipulację można przeprowadzić w już uformowanym organizmie, a nie tylko w zygocie, dzięki wirusowi adenowirusowemu . Jego zasada działania przypomina działanie szczepionki Sputnik V : adenowirus szczepionkowy „zmusza” komórki mięśniowe do syntezy białka S wirusa, a wirus adenowirusowy, do którego wprowadzono normalny gen otoferliny, może „zmusić” komórki włosowate do syntezy normalnej otoferliny.

Oczywiście, wstrzyknięcia takiego adenowirusa nie należy wykonywać w mięsień naramienny, lecz w ślimak ucha wewnętrznego. Na szczęście laryngolodzy mogą przeprowadzić taki zabieg stosunkowo bezpiecznie – dostęp chirurgiczny do ucha wewnętrznego został opracowany dzięki licznym zabiegom wszczepiania implantów ślimakowych . Ponieważ ślimak jest strukturą kostną, igła jest wprowadzana do niego przez błonę okienka okrągłego.

Przypomnę, że ślimak ucha wewnętrznego (którego zewnętrzne ściany są reprezentowane przez tkankę kostną) ma dwa okienka pokryte miękkimi błonami. W okienko owalne uderza strzemiączko – jedna z kosteczek słuchowych ucha środkowego, mechanicznie przekazująca dźwięk do ślimaka. W związku z tym nie jest możliwe wykonanie iniekcji przez błonę okienka owalnego.

Ale jest też okienko okrągłe, pozbawione dodatkowych kosteczek. Zadaniem błony, która je przykrywa, jest zapewnienie swobodnej przestrzeni dla przepływu cieczy wypełniającej ślimak: w końcu jest ona nieściśliwa, jak każda ciecz, i bez wolnej błony nie usłyszelibyśmy cichych dźwięków, a pierwszy głośny zniszczyłby ślimak w wyniku uderzenia hydraulicznego.

Ewolucyjnie, okrągła błona okienna została uformowana właśnie w tym celu. Ale, jak widzimy, przydała się do zastrzyku...

Wirus związany z adenowirusem, niosący normalny gen otoferliny, został stworzony w 2024 roku. Jednocześnie testowano go na grupie dzieci – do 6 pacjentów w wieku od 1 do 11 lat. Leczenie pozwoliło im komunikować się na poziomie normalnej rozmowy – co samo w sobie jest osiągnięciem! Jest to jednak zbyt wąska grupa wiekowa, aby przeprowadzić badanie kliniczne. Nie wiedzieliśmy, czy wirus „terapeutyczny” działa na nastolatków i niemowlęta – w końcu pacjent w tym wieku może trafić do audiologa.

Niedawny artykuł w czasopiśmie „Nature Medicine” opisuje pierwsze pełnoskalowe badanie kliniczne terapii genowej z użyciem wirusa adenowirusowego, który przenosi prawidłowy gen otoferliny. „Pełnoskalowe” to w tym przypadku termin względny. Omawiana patologia jest chorobą sierocą, podobnie jak wiele innych chorób genetycznych. Dlatego badanie objęło tylko 10 pacjentów i 13 uszu. Skąd taka rozbieżność? Faktem jest, że większość pacjentów otrzymuje zastrzyk tylko do jednego ucha, a tylko kilku do obu. Zmniejsza to ryzyko powikłań, jeśli pacjent ma resztkowy słuch.

Badanie miało również charakter nieporównawczy, co oznacza brak grupy kontrolnej. Biorąc pod uwagę charakter interwencji, jest to uzasadnione: wstrzyknięcie placebo do ślimaka wiązałoby się z niedopuszczalnie wysokim ryzykiem dla pacjenta w stosunku do korzyści. Jest to jednak pierwsze badanie obejmujące całe spektrum pacjentów pediatrycznych, od niemowląt po nastolatków.

Jeśli weźmiemy pod uwagę „średnią temperaturę w szpitalu” – średnie wartości dla wszystkich pacjentów – otrzymamy dość obiecujący obraz. Przed leczeniem pacjenci słyszeli średnio dźwięki od zaledwie 106 decybeli – tyle wynosi natężenie dźwięku młota pneumatycznego lub silnika samolotu. Pod koniec leczenia pacjenci słyszeli średnio dźwięki od 52 decybeli – a to już głośność mowy lub odgłos odkurzacza. Oznacza to, że po takim leczeniu można było rozmawiać z praktycznie przeciętnym dzieckiem.

Niestety, wskaźnik sukcesu różnił się w zależności od pacjenta. Najlepszy rezultat osiągnęła siedmioletnia dziewczynka, która zareagowała na terapię niemal całkowitym przywróceniem słuchu. Ogólnie rzecz biorąc, najlepszy efekt uzyskano w grupie wiekowej 5-8 lat. Najgorzej na leczenie zareagowały nastolatki i dzieci w wieku 1-2 lat. Małe dzieci stanowiły szczególną zagadkę dla badaczy: powszechnie uważa się, że we wczesnym dzieciństwie możliwości kompensacyjne organizmu są praktycznie nieograniczone. Naukowcy testowali różne hipotezy, w tym hydrauliczne uszkodzenie ślimaka niemowlęcego przez objętość wstrzykniętego płynu, ale nie udało im się znaleźć satysfakcjonującego wyjaśnienia.

Nie odnotowano żadnych poważnych skutków ubocznych w trakcie leczenia ani przez sześć miesięcy po jego zakończeniu. Z drobnych objawów wystąpił spadek poziomu neutrofili we krwi, który utrzymywał się jedynie jako zmiana w wynikach badań laboratoryjnych, nie wpływając znacząco na życie małych pacjentów.

Efekt terapii był względny, ale samo jej pojawienie się stanowi znaczący przełom. To pierwszy dowód skuteczności i bezpieczeństwa terapii genowej struktur ślimaka – i ogromna rezerwa dla przyszłego leczenia innych form głuchoty. W komunikacie prasowym dotyczącym artykułu naukowcy wyrazili nadzieję, że będą mogli wykorzystać te odkrycia do leczenia częstszych form głuchoty dziedzicznej – na przykład tych związanych z genami GJB2 i TMC1 . Jak dotąd, według naukowców, próby leczenia tych form podejmowano jedynie na zwierzętach laboratoryjnych, więc jest za wcześnie, aby mówić o specjalnie opracowanych wirusach adenowirusowych zamiast o aparatach słuchowych. Ale kto wie – może wkrótce napiszą o tym i o tym…

Źródło: Jieyu Qi, Liyan Zhang, Ling Lu, Fangzhi Tan, Cheng Cheng, Yicheng Lu, Wenxiu Dong, Yinyi Zhou, Xiaolong Fu, Lulu Jiang, Chang Tan, Shanzhong Zhang, Sijie Sun, Huaien Song, Maoli Duan, Dingjun Zha, Yu Sun, Xia Gao, Lei Xu, Fan-Gang Zeng i Renjie Chai. Terapia genowa AAV w przypadku głuchoty autosomalnej recesywnej 9: badanie jednoramienne // Medycyna Natury . 2025. DOI: 10.1038/s41591-025-03773-w.

Gieorgij Kurakin