A descoberta que pode explicar por que o 'Ozempic' pode ajudar contra o Alzheimer

Um novo estudo realizado por cientistas do Instituto Buck para Pesquisa do Envelhecimento revelou um fator surpreendente na luta contra o Alzheimer e outras formas de demência : o metabolismo do açúcar no cérebro. Publicado na Nature Metabolism , a pesquisa revela como a quebra do glicogênio (uma forma armazenada de glicose) nos neurônios pode proteger o cérebro do acúmulo de proteínas tóxicas e da degeneração.

O glicogênio é uma fonte de energia de reserva armazenada no fígado e nos músculos . Embora pequenas quantidades também existam no cérebro, particularmente nas células de suporte chamadas astrócitos , seu papel nos neurônios tem sido considerado insignificante há muito tempo. "Este novo estudo desafia essa perspectiva e o faz com implicações surpreendentes", afirma o professor Pankaj Kapahi, autor sênior do estudo. "O glicogênio armazenado não se limita ao cérebro; ele está envolvido em patologias", continua.

A equipe de pesquisa, liderada pela pesquisadora de pós-doutorado Dra. Sudipta Bar , descobriu que, tanto em modelos de tauopatia (um grupo de doenças neurodegenerativas que inclui a doença de Alzheimer) em moscas quanto em humanos, os neurônios acumulam excesso de glicogênio. Mais importante ainda, esse acúmulo parece contribuir para a progressão da doença . Bar afirma que a tau, a infame proteína que se aglomera em pacientes com Alzheimer, parece se ligar fisicamente ao glicogênio, aprisionando-o e impedindo sua degradação.

Quando o glicogênio não pode ser decomposto , os neurônios perdem um mecanismo essencial para o gerenciamento do estresse oxidativo, um fator-chave no envelhecimento e na neurodegeneração . Ao restaurar a atividade de uma enzima chamada glicogênio fosforilase (GlyP), que inicia o processo de degradação do glicogênio, os pesquisadores descobriram que poderiam reduzir os danos relacionados à proteína tau em moscas-das-frutas e neurônios derivados de células-tronco humanas.

Em vez de usar glicogênio como combustível para a produção de energia, esses neurônios, abastecidos por enzimas, redirecionaram moléculas de açúcar para a via das pentoses fosfato (PPP), uma rota crucial para a geração de NADPH (nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato) e glutationa, moléculas que protegem contra o estresse oxidativo. "Ao aumentar a atividade da GlyP, as células cerebrais foram mais capazes de desintoxicar espécies reativas de oxigênio nocivas, reduzindo assim os danos e até mesmo prolongando a vida útil das moscas modelo de tauopatia", explica Bar.

Ainda mais promissor, a equipe demonstrou que a restrição alimentar , uma intervenção bem conhecida para prolongar a vida, naturalmente aumentou a atividade do GlyP e melhorou os resultados relacionados à proteína tau em moscas . Eles também mimetizaram esses efeitos farmacologicamente usando uma molécula chamada 8-Br-cAMP , demonstrando que os benefícios da restrição alimentar poderiam ser reproduzidos pela ativação farmacológica desse sistema de depuração de açúcar. "Este trabalho pode explicar por que medicamentos com GLP-1, como o Ozempic, agora amplamente utilizado para perda de peso, se mostram promissores contra a demência, possivelmente por mimetizar a restrição alimentar", explica Kapahi.

Os pesquisadores também confirmaram acúmulo semelhante de glicogênio e os efeitos protetores do GlyP em neurônios humanos derivados de pacientes com demência frontotemporal (DFT), reforçando o potencial para terapias translacionais. Kapahi afirma que o estudo destaca o poder da mosca como sistema modelo para descobrir como a desregulação metabólica afeta a neurodegeneração. "Trabalhar com este animal simples nos permitiu analisar neurônios humanos de uma forma muito mais específica", conclui.

Kapahi também credita o ambiente altamente colaborativo de Buck como um fator-chave no trabalho. Seu laboratório, com experiência em envelhecimento de moscas e neurodegeneração, aproveitou a expertise em proteômica dos laboratórios Schilling e Seyfried (na Universidade Emory), bem como do laboratório Ellerby , especializado em iPSCs humanas e neurodegeneração.

Kapahi afirma que este estudo não apenas destaca o metabolismo do glicogênio como um fator-chave no cérebro, mas também abre um novo caminho na busca por tratamentos para o Alzheimer e doenças relacionadas. "Ao descobrir como os neurônios gerenciam o açúcar, podemos ter descoberto uma nova estratégia terapêutica: uma que visa a química interna da célula para combater o declínio relacionado à idade", afirma. "À medida que envelhecemos como sociedade, descobertas como essas oferecem esperança de que uma melhor compreensão, e talvez um reequilíbrio, do código oculto do açúcar em nossos cérebros possa desbloquear ferramentas poderosas para combater a demência."