Em busca da cura para o Alzheimer no olho de uma galinha

Muitos avanços médicos, cujos benefícios qualquer pessoa pode compreender, começam com cientistas fazendo perguntas difíceis de entender para a maioria das pessoas. A história da Tetraneuron, uma empresa que agora visa desenvolver um novo tratamento para o Alzheimer, começa com a curiosidade de um pesquisador do Instituto Cajal do CSIC (Conselho Superior de Pesquisas Científicas da Espanha), em Madri. José María Frade passou anos estudando o desenvolvimento do sistema nervoso em embriões. Enquanto trabalhava na retina de pintinhos durante seu pós-doutorado na Alemanha, ele observou como os neurônios morriam ao tentar reativar seu ciclo celular, um processo que normalmente ocorre apenas quando as células se dividem e é anormal e letal para neurônios adultos. Ao retornar a Madri, Frade tentou entender esse estranho mecanismo e descobriu o papel central do fator de transcrição E2F4.

Em condições normais, o E2F4 regula o ciclo celular, ajudando a prevenir a divisão celular involuntária. Em adultos, o ciclo celular neuronal deveria permanecer desativado, mas isso muda em situações estressantes. O E2F4 então recebe uma marcação química (fosforilação) e, como um disjuntor molhado, começa a enviar sinais anormais, reiniciando o ciclo de proliferação dos neurônios adultos. Nesse ambiente descontrolado, inicia-se a cascata da doença de Alzheimer, com a formação de placas de proteína beta-amiloide no cérebro, inflamação crônica e a degeneração que leva à demência .

Há pouco mais de uma década, incentivado pelo CSIC, Frade conta que decidiu registrar uma patente com base nessas ideias que emergiram de sua pesquisa: uma versão modificada do E2F4 (chamada E2F4-DN) projetada para resistir à fosforilação e, assim, bloquear a reativação do ciclo celular e a destruição de neurônios. “Propusemos o uso dessa molécula para prevenir doenças do sistema nervoso e de outros sistemas nos quais surgiam problemas devido à reativação do ciclo celular e à proliferação somática”, explica Frade. O Tetraneuron surgiu então por uma espécie de serendipidade , o tipo que torna descobertas fascinantes possíveis por meio de conexões inesperadas. “Foi completamente por acaso, quando alguns empreendedores me contataram sobre outro tópico. Contei a eles que tinha aquela patente, e foi aí que conheci os sócios fundadores da empresa, com quem iniciamos essa jornada em 2012”, lembra.

Até agora, os tratamentos para Alzheimer têm se concentrado em atacar as placas beta-amiloides e os emaranhados de tau que se acumulam no cérebro até se tornarem tóxicos. Os medicamentos aprovados mais recentemente, como aducanumabe e lecanemabe , são anticorpos monoclonais projetados para se ligar a proteínas específicas do corpo. No caso do Alzheimer, eles se ligam às proteínas que formam as placas beta-amiloides e ajudam o sistema imunológico a identificá-las e eliminá-las. Embora esses medicamentos tenham conseguido reduzir os níveis de beta-amiloide em até 20% ou 30%, sua capacidade de retardar o declínio cognitivo é muito limitada.

O Tetraneuron oferece uma abordagem alternativa às terapias tradicionais para Alzheimer. Sua proposta é restaurar a função neuronal por meio da terapia genética, com o potencial não apenas de retardar a doença, mas também de reverter os danos existentes. Como outras terapias genéticas , envolve a introdução de um gene terapêutico no corpo usando um vírus modificado e inofensivo como veículo. Neste caso, o gene é uma versão especial do E2F4 (E2F4-DN), projetado para resistir à ação de enzimas que interrompem sua função de controlar o equilíbrio neuronal. A administração é por meio de injeção na cisterna magna, uma cavidade na base do crânio que permite que o tratamento chegue diretamente ao cérebro. Uma vez lá dentro, o gene terapêutico permanece permanentemente ativo, sem a necessidade de doses repetidas. Os resultados em camundongos foram positivos.

Para avançar no difícil caminho da ciência básica à aplicação de um tratamento que melhore a vida dos pacientes, a Tetraneuron contratou Álvaro Pascual Leone, professor de Neurologia da Escola Médica de Harvard, que se sentiu atraído pela originalidade da ideia de Frade. "Sabemos que as doenças neurodegenerativas se desenvolvem em determinado momento da vida, mas elas não são causadas pelo envelhecimento em si, nem são consequências obrigatórias de se ter 65, 75 ou 85 anos", afirma. Pascual Leone, recentemente nomeado diretor médico da empresa, propõe que o envelhecimento e o que nos acontece na vida causam mudanças no corpo que ativam genes que podem desencadear doenças. Algumas dessas mudanças afetam fatores de transcrição como o E2F4, e é aí que entra a proposta da Tetraneuron. "Atuando sobre esses fatores, é possível reverter as mudanças patológicas que ocorreram, e isso é radicalmente revolucionário", afirma. "Agora, o desafio é como demonstrar isso em humanos sem comprometer a segurança do paciente", conclui.

Para Frade, a descoberta mais importante dos experimentos com animais é a recuperação da plasticidade das sinapses cerebrais, essencial para a formação da memória. "Isso nos leva a crer que seremos capazes de reverter a doença", diz ele. "Se restaurarmos essa capacidade, restauramos a capacidade do cérebro de recriar memórias e, como os circuitos não são completamente destruídos, mas sim funcionalmente desconectados, em princípio, estamos falando da recuperação da pessoa", acrescenta Pascual Leone.

Ángel Lucio, CEO da empresa, está ciente do desafio que permanece para alcançar os pacientes após a conclusão das fases de pesquisa básica e dos experimentos com animais. "A terapia gênica será muito cara e será um desafio ver como esses tipos de terapias podem ser aplicados a doenças prevalentes como o Alzheimer", ele indica. Atualmente, as terapias gênicas são normalmente usadas para doenças raras, que podem afetar apenas algumas dezenas de pessoas. Por enquanto, a Tetraneuron planeja ter como alvo pacientes com Alzheimer moderado a grave, que são mais gravemente comprometidos do que aqueles que podem receber as terapias existentes, que buscam retardar a doença em seus estágios iniciais. "E também, devem ser pacientes que estejam em uma faixa etária que lhes permita não sofrer com essa deterioração da saúde", enfatiza Lucio.

O CEO também menciona outro grande desafio: produzir a terapia em escala suficiente para seu uso viável. "Mesmo que a teoria funcione, teremos que verificar se conseguimos atingir um número suficiente de neurônios em um cérebro humano, que pesa 1,3 kg, como conseguimos fazer em um camundongo, que tem um cérebro de 0,42 grama. Embora tenhamos alcançado um bom nível de expressão da terapia em macacos, que têm cérebros 140 vezes maiores que os de um camundongo, o salto para humanos continua sendo um desafio técnico significativo", explica Frade.

Segundo Lucio, a empresa planeja administrar seu tratamento em humanos no terceiro trimestre de 2026, após a fase regulatória e a conclusão dos testes em andamento com primatas. Quatorze anos após a formação da empresa e mais de duas décadas após as descobertas iniciais de Frade, a Tetraneuron poderá verificar se sua terapia é eficaz contra uma doença contra a qual a ciência só pode reivindicar vitórias muito limitadas.