Открытие, которое может объяснить, почему «Оземпик» может помочь в борьбе с болезнью Альцгеймера

Новое исследование ученых из Института исследований старения имени Бака выявило неожиданный фактор в борьбе с болезнью Альцгеймера и другими формами слабоумия : метаболизм сахара в мозге. Опубликованное в Nature Metabolism исследование показывает, как расщепление гликогена (запасаемой формы глюкозы) в нейронах может защитить мозг от накопления токсичных белков и дегенерации.

Гликоген — это резервный источник энергии , хранящийся в печени и мышцах . Хотя небольшие количества его также присутствуют в мозге, особенно в опорных клетках, называемых астроцитами , его роль в нейронах долгое время считалась незначительной. «Это новое исследование бросает вызов этой точке зрения и делает это с удивительными выводами», — говорит профессор Панкадж Капахи, старший автор исследования. «Запасы гликогена не ограничиваются мозгом; он участвует в патологии», — продолжает он.

Исследовательская группа под руководством постдокторанта доктора Судипты Бар обнаружила, что как в моделях тауопатии (группы нейродегенеративных заболеваний, включающей болезнь Альцгеймера) у мух, так и у людей нейроны накапливают избыток гликогена. Что еще важнее, это накопление, по-видимому, способствует прогрессированию заболевания . Бар говорит, что тау, печально известный белок, который слипается у пациентов с болезнью Альцгеймера, по-видимому, физически связывается с гликогеном, захватывая его и предотвращая его распад.

Когда гликоген не может быть расщеплен , нейроны теряют важный механизм управления окислительным стрессом, ключевым фактором старения и нейродегенерации . Восстановив активность фермента, называемого гликогенфосфорилазой (GlyP), который инициирует процесс расщепления гликогена, исследователи обнаружили, что они могут уменьшить повреждения, связанные с тау, в плодовых мушках и нейронах, полученных из стволовых клеток человека.

Вместо того чтобы использовать гликоген в качестве топлива для производства энергии, эти нейроны, подпитываемые ферментами, перенаправили молекулы сахара в пентозофосфатный путь (ПФП), важный путь для генерации НАДФН (никотинамидадениндинуклеотидфосфат) и глутатиона, молекул, которые защищают от окислительного стресса. «Увеличивая активность ГлиП, клетки мозга были способны лучше детоксифицировать вредные активные формы кислорода, тем самым уменьшая повреждения и даже продлевая продолжительность жизни мух-моделей тауопатии», — объясняет Бар.

Еще более многообещающим было то, что команда показала, что ограничение питания , хорошо известное вмешательство, продлевающее жизнь, естественным образом повысило активность GlyP и улучшило результаты, связанные с тау, у мух . Они также имитировали эти эффекты фармакологически, используя молекулу под названием 8-Br-cAMP , показав, что преимущества ограничения питания могут быть воспроизведены путем фармакологической активации этой системы очистки сахара. «Эта работа может объяснить, почему препараты GLP-1, такие как Ozempic, в настоящее время широко используемые для снижения веса, показывают многообещающие результаты против деменции, возможно, путем имитации ограничения питания», - объясняет Капахи.

Исследователи также подтвердили схожее накопление гликогена и защитное действие GlyP в человеческих нейронах, полученных от пациентов с лобно-височной деменцией (FTD), что усиливает потенциал для трансляционной терапии. Капахи говорит, что исследование подчеркивает силу мухи как модельной системы для раскрытия того, как метаболическая дисрегуляция влияет на нейродегенерацию. «Работа с этим простым животным позволила нам проанализировать человеческие нейроны гораздо более специфическим образом», — заключает он.

Капахи также считает, что среда Бака, в которой царит высокая степень сотрудничества, стала ключевым фактором в работе. Его лаборатория, имеющая опыт в области старения мух и нейродегенерации, использовала опыт протеомики лабораторий Шиллинга и Сейфрида (в Университете Эмори), а также лаборатории Эллерби , которая специализируется на человеческих iPSC и нейродегенерации.

Капахи говорит, что это исследование не только подчеркивает метаболизм гликогена как ключевой фактор в мозге, но и открывает новый путь в поиске методов лечения болезни Альцгеймера и связанных с ней заболеваний. «Выяснив, как нейроны управляют сахаром, мы, возможно, открыли новую терапевтическую стратегию: стратегию, которая нацелена на внутреннюю химию клетки для борьбы с возрастным упадком», — говорит он. «Поскольку мы стареем как общество, такие открытия дают надежду, что лучшее понимание и, возможно, восстановление баланса скрытого кода сахара в нашем мозге может открыть мощные инструменты для борьбы с деменцией».