50'li yaşlardan itibaren bazı kök hücreler kanın kontrolünü ele geçiriyor, kanın çeşitliliğini kaybediyor ve hastalıklara daha yatkın hale geliyoruz.

Yaşlanmaya doğru uzun bir yarışta, vücudumuzdaki bazı kök hücre klonları kan üretimini kontrol altına alırken, diğerleri yok oluyor veya kalıntı olarak kalıyor. Kök hücreler arasındaki rekabet, yaşlandıkça kan sistemimizin değişmesine ve bozulmasına, çeşitliliğinin kaybolmasına ve hastalıklara karşı daha savunmasız hale gelmesine neden olur.

İspanya'da bugün Nature dergisinde yayımlanan ve Biyomedikal Araştırma Enstitüsü (IRB Barselona) ve Genomik Düzenleme Merkezi'nden (CRG) araştırmacıların öncülük ettiği yeni bir araştırma, hem insanlarda hem de farelerde yaşın kan sistemimizi nasıl şekillendirdiğini, birkaç kök hücrenin bu süreçte komşularını alt ederek kan üretimini nasıl kontrol altına aldığını, bunun sonucunda kök hücre çeşitliliğinde azalma ve kronik inflamasyonla bağlantılı olanların baskın hale geldiğini açıklıyor.

Çalışmaya eş başkanlık eden Barselona'daki CRG'de grup lideri olan araştırmacı Lars Velten , "Yaşla birlikte ortaya çıkan çeşitlilik kaybının olumsuz sonuçlarla bağlantılı olduğu"nu açıklıyor. Yazarların "ders kitaplarını değiştireceğini" vurguladığı araştırmanın en büyük katkısı, kandaki bu değişikliklerin 50 yaşından itibaren tespit edilebilir hale gelmesi ve 60 yaşından itibaren "evrensel" hale gelmesi, yani herkes tarafından deneyimlenmesidir.

Keşif, semptomlar ortaya çıkmadan çok önce sağlıksız yaşlanmanın erken belirtilerini tespit etmek için yeni stratejilerin tasarlanmasına kapı açıyor ve böylece miyeloid lösemi, kardiyovasküler hastalık veya bağışıklık bozuklukları gibi yaşlanma ve kanla bağlantılı hastalıkların önlenmesine yardımcı oluyor. Ayrıca, geleneksel olarak hayvan modelleri üzerine odaklanan bir alan olan, insanlarda yaşlanmayı geciktirmeye yönelik potansiyel tedavilerin tasarlanmasının da önünü açıyor.

«Kan kök hücrelerimiz hayatta kalmak için yarışıyor. Gençlik döneminde bu rekabet zengin ve çeşitli bir ekosistem yaratırken, yaşlılıkta bunun bir kısmı tamamen ortadan kalkıyor. Birkaç kök hücre devreye girerek, bu açığı kapatmak için iki kat daha fazla çalışır, bu da çeşitliliği azaltır ve kan sisteminin dayanıklılığını zayıflatır. Çeşitli kök hücreler farklı streslere yanıt verebilir, dolayısıyla bir avuç klonun baskınlığı tüm sistemi daha kırılgan hale getirir. Velten, "Bir sistemde ne kadar çok çeşitlilik varsa, değişime yanıt vermek o kadar kolay olur" diyor.

Gençlerde 50.000 ile 200.000 arasında aktif kan kök hücresi bulunuyor ve bunlar her gün 100 ila 200 milyar yeni hücre üretiyor. Araştırmanın yazarlarına göre, her birinin orijinal kök hücresine kadar izini sürmek şimdiye kadar sadece hayvan modelleri üzerinde mümkün oldu. Bunun için DNA'nın genetik olarak değiştirilmesi gerekiyor ve bu da "insanlar için uygulanabilir ve etik olmayan bir şey."

Bu nedenle ekip epimutasyonlara yöneldi: DNA'ya bağlanan ve hücreye hangi genlerin aktifleştirileceğini veya susturulacağını söyleyen kimyasal işaretlerdeki (metilasyonlar) değişiklikler. Bir kök hücre bölündüğünde, bu işaretler yavru hücrelere kopyalanır ve araştırmacıların hücrenin aile ağacını yeniden oluşturmak için okuyabilecekleri kalıcı bir "barkod" bırakır.

«Hücrelerimiz, topluca bizi eşsiz bireyler yapan genetik değişiklikleri taşır. Ancak her bireyin içinde aynı zamanda genetik ve epigenetik değişikliklerin bir mozaiğini de taşıyoruz. Bu değişiklikler, her ne kadar farklı işlevler görseler de, onları ortak bir ata kök hücresine bağlayan özellikleri paylaşan her hücre ailesi içinde kalıtılır. IRB Barselona'daki ICREA araştırmacısı ve çalışmanın ortak yazarı Alejo Rodríguez-Fraticelli, "Her hücrenin DNA'sında doğrudan yazılı bilgileri okuyarak nihayet epigenetik aile ağacını oluşturabildik" diyor.

Araştırmacı, "Bu yeni araç, hücrenin soyadını, hücrenin türünü, genişleyip genişlemediğini ve ne yaptığını bilmemizi sağlıyor" diyor. Rodríguez-Fraticelli, "Bazı hücre hatlarının neden genişlerken diğerlerinin neden genişlemediğini anlarsak, gelecekte bu genişlemeleri önleyebilir veya bazı klonların genişlemesini daha homojen hale getirebiliriz; bu da sağlıklı yaşam sürelerini iyileştirebilir" diye açıklıyor.

Bu zorluğun üstesinden gelmek için araştırmacılar, her hücredeki metilasyon barkodlarını okuyan 'EPI-Clone' adı verilen bir teknik geliştirdiler. CRG'de biyoenformatikçi ve makalenin ortak birinci yazarı olan ve şu anda Alman Kanser Araştırma Merkezi'nde (DKFZ) grup lideri olan Michael Scherer, "DNA metilasyonu ikili bir kod gibi çalışır: Genomdaki her bölge 1 veya 0 gibi ya metillenir ya da metillenmez" şeklinde açıklıyor. "Bu basit açma-kapama bilgisi, her kök hücrenin kendi soyundan gelenlere ilettiği doğal bir barkoda dönüştürülebilir. Beş yıl önce, bunun tek hücre çözünürlüğünde, on binlerce hücrede mümkün olabileceğine inanmazdım. "Teknolojide büyük bir sıçrama oldu," diye ekliyor.

Genç kanda binlerce farklı kök hücre, zengin ve çeşitli kırmızı kan hücreleri, beyaz kan hücreleri ve trombositlerin oluşumuna katkıda bulunur. Ancak 'EPI-Clone' yaşlı farelerde kan kök hücrelerinin %70'e kadarının sadece birkaç düzine büyük klona ait olduğunu ortaya koydu. İnsanlarda da durum benzerdir. Araştırmada, 50 yaşından itibaren birçok kan kök hücresinin kaybolmaya başladığı ve daha büyük klonların ortaya çıktığı ortaya çıktı. 60 yaşından itibaren değişim daha da belirginleşiyor.

"Çeşitlilikten az sayıda kişinin egemenliğine geçiş rastgele değil, düzenli bir düzende gerçekleşiyor," diyor IRB Barselona'da ortak birinci yazar ve araştırmacı, şu anda Harvard ve MIT'deki Broad Enstitüsü'nde çalışan Dr. Indranil Singh . "50'li yaşlarda bunun başladığını görebiliyorsunuz, 60'lı yaşlardan sonra ise neredeyse kaçınılmaz görünüyor."

Çalışmada ayrıca bazı büyük klonların, bazı kan kök hücrelerinin diğerlerinden daha hızlı büyümelerine ve çoğalmalarına olanak tanıyan mutasyonlar edindiği bir süreç olan klonal hematopoezle ilgili mutasyonlar barındırdığı bulundu. Bu durum yaşla birlikte daha yaygın hale geliyor ve kalp hastalığı, felç ve lösemi riskini artırdığı gösterildi. Ancak EPI-Clone tarafından tanımlanan baskın klonların birçoğunun bilinen herhangi bir mutasyonu yoktu; bu da klonal genişlemenin sadece kanser riskinin bir işareti değil, kan yaşlanmasının genel bir özelliği olduğunu düşündürmektedir. «Şu ana kadar yapılan araştırmalar, 'kanser öncesi' olarak adlandırılan kanser genlerinde bulunan mutasyonlar üzerine kuruluydu; Ancak çalışmamız, bu sürecin en azından kanda evrensel olduğunu öne sürüyor" diye vurguluyor çalışmanın yazarları.

"Bu," diye ekliyorlar, "gelecekte doktorların klonal davranışı erken teşhis için değerlendirebilecekleri ve bu sayede bir kişinin kan kök hücre havuzunun herhangi bir hastalık gelişmeden yıllar önce nasıl yaşlandığını izleyebilecekleri anlamına geliyor." Çeşitlilik kaybı daha hızlı olan veya risk klonları hızla artan kişiler önleyici bakım için hedeflenebilir.

Çalışmada ayrıca hem insanlarda hem de yaşlı farelerde baskın klonların çoğunun miyeloid hücre üretmeyi tercih ettiği ortaya çıktı. Bunlar kronik inflamasyonla bağlantılı bağışıklık hücreleridir. Fareler üzerinde yapılan önceki çalışmalar, miyeloid önyargılı kök hücrelerin seçici olarak çıkarılmasının, enfeksiyonla savaşan lenfositlerin üretimini artırabileceğini ve bağışıklık tepkilerini iyileştirebileceğini göstermiştir.

Ancak, insanlarda yaşlanma karşıtı tedavileri incelemek için araştırmacıların öncelikle hangi klonların sorunlu olduğunu tespit etmeleri gerekiyor; bunun "şimdiye kadar mümkün olmadığını" ve kendi teknikleriyle mümkün olmadığını da kabul ediyorlar.

"Biz sadece mümkün olanı gösterdik," diye sonuca varıyor Rodriguez-Fraticelli . "Şimdiki hedefimiz EPI-Clone'u klinik araştırma çabalarını destekleyecek şekilde geliştirmek." Bu anlamda günümüzün zorluklarından biri, tekniğin maliyetini düşürerek toplum taramalarında kullanılabilmesini ve toplumun yaşlanmaya bağlı hastalıklardan korunmasını sağlamaktır. "Maliyet şu anda hasta başına 5.000 avro civarında" diyen araştırmacılar, keşfettikleri her şeyin önümüzdeki on yıl içinde kliniğe ulaşmasının mümkün olduğuna inanıyorlar.

Çalışma , İspanyol Kanserle Mücadele Derneği , CRIS against Cancer, Avrupa Araştırma Konseyi (ERC), Avrupa Hematoloji Derneği , La Caixa Vakfı , İspanya Bilim ve Teknoloji Bakanlığı ve Katalonya Genel Müdürlüğü'nden fon aldı.