Bir tavuğun gözünde Alzheimer'a çare aranıyor

Herkesin anlayabileceği faydalar sağlayan birçok tıbbi gelişme, bilim insanlarının çoğu insanın anlaması zor sorular sormasıyla başlar. Şimdi Alzheimer için yeni bir tedavi geliştirmeyi amaçlayan bir şirket olan Tetraneuron'un hikayesi, Madrid'deki CSIC'nin (İspanyol Ulusal Araştırma Konseyi) Cajal Enstitüsü'ndeki bir araştırmacının merakıyla başlar. José María Frade, sinir sisteminin embriyolarda nasıl geliştiğini incelemek için yıllarını harcamıştı. Almanya'daki doktora sonrası araştırması sırasında civciv retinası üzerinde çalışırken, nöronların hücre döngülerini yeniden etkinleştirmeye çalıştıklarında nasıl öldüğünü gözlemledi; bu süreç normalde yalnızca hücreler bölündüğünde gerçekleşir ve yetişkin nöronlar için anormal ve ölümcüldür. Frade, Madrid'e döndüğünde bu garip mekanizmayı anlamaya çalıştı ve transkripsiyon faktörü E2F4'ün merkezi rolünü keşfetti.

Normal koşullar altında, E2F4 hücre döngüsünü düzenleyerek hücrelerin istem dışı bölünmesini önlemeye yardımcı olur. Yetişkinlerde, nöronal hücre döngüsü kapalı kalmalıdır, ancak bu stresli durumlarda değişir. E2F4 daha sonra bir kimyasal etiket (fosforilasyon) alır ve ıslak bir devre kesici kutusu gibi anormal sinyaller göndermeye başlar ve yetişkin nöronların çoğalma döngüsünü yeniden başlatır. Bu kontrolsüz ortamda, beyinde beta-amiloid protein plaklarının oluşumu, kronik inflamasyon ve bunamaya yol açan dejenerasyonla Alzheimer hastalığı kaskadı başlar.

Frade, CSIC'nin teşvikiyle, sadece on yıl kadar önce araştırmalarından ortaya çıkan bu fikirlere dayanarak bir patent başvurusunda bulunmaya karar verdiğini söylüyor: fosforilasyona direnmek ve böylece hücre döngüsü yeniden aktivasyonunu ve nöron yıkımını engellemek için tasarlanmış, E2F4'ün değiştirilmiş bir versiyonu (E2F4-DN olarak adlandırılır). Frade, "Bu molekülün, hücre döngüsü yeniden aktivasyonu ve somatik çoğalmadan kaynaklanan sorunların ortaya çıktığı sinir sistemi ve diğer sistemlerdeki hastalıkları önlemek için kullanılmasını önerdik," diye açıklıyor. Daha sonra Tetraneuron, beklenmedik bağlantılar yoluyla büyüleyici keşifleri mümkün kılan bir tür şans eseri ortaya çıktı. "Tamamen şans eseriydi, bazı girişimciler benimle başka bir konu hakkında iletişime geçtiler. Onlara patenti aldığımı söyledim ve o zaman 2012'de bu yolculuğa başladığımız şirketin kurucu ortaklarıyla tanıştım," diye hatırlıyor.

Şimdiye kadar Alzheimer tedavileri beyinde biriken ve toksik hale gelene kadar beta-amiloid plaklarına ve tau düğümlerine saldırmaya odaklanmıştı. Aducanumab ve lecanemab gibi en son onaylanan ilaçlar, vücuttaki belirli proteinlere bağlanmak üzere tasarlanmış monoklonal antikorlardır. Alzheimer durumunda, beta-amiloid plakları oluşturan proteinlere bağlanırlar ve bağışıklık sisteminin bunları tanımlamasına ve ortadan kaldırmasına yardımcı olurlar. Bu ilaçlar beta-amiloid seviyelerini %20 veya %30'a kadar azaltabilmiş olsa da, bilişsel gerilemeyi yavaşlatma yetenekleri çok sınırlıdır.

Tetraneuron, geleneksel Alzheimer tedavilerine alternatif bir yaklaşım sunar. Önerisi, sadece hastalığı yavaşlatma değil, aynı zamanda var olan hasarı tersine çevirme potansiyeline sahip gen terapisi yoluyla nöronal işlevi geri kazandırmaktır. Diğer gen terapileri gibi, bir taşıyıcı olarak değiştirilmiş, zararsız bir virüs kullanılarak vücuda terapötik bir gen sokulmasını içerir. Bu durumda gen, nöronal dengeyi kontrol etme işlevini bozan enzimlerin etkisine direnmek üzere tasarlanmış özel bir E2F4 (E2F4-DN) versiyonudur. Uygulama, tedavinin doğrudan beyne ulaşmasını sağlayan kafatasının tabanındaki bir boşluk olan cisterna magna'ya enjeksiyon yoluyla yapılır. Terapötik gen, içeri girdikten sonra tekrarlanan dozlara ihtiyaç duymadan kalıcı olarak aktif kalır. Farelerdeki sonuçlar olumlu olmuştur.

Temel bilimden hastaların hayatlarını iyileştiren bir tedavinin uygulanmasına giden zorlu yolu ilerletmek için Tetraneuron, Frade'in fikrinin özgünlüğünden etkilenen Harvard Tıp Fakültesi Nöroloji profesörü Álvaro Pascual Leone'yi işe aldı. "Nörodejeneratif hastalıkların hayatın belirli bir noktasında geliştiğini biliyoruz, ancak bunlar kendiliğinden yaşlanmadan kaynaklanmıyor ve 65, 75 veya 85 yaşında olmanın zorunlu sonuçları da değiller," diyor. Şirketin yakın zamanda tıbbi direktörü olarak atanan Pascual Leone, yaşlanmanın ve hayatta başımıza gelenlerin, hastalığı tetikleyebilecek genleri aktive eden vücutta değişikliklere neden olduğunu öne sürüyor. Bu değişikliklerden bazıları E2F4 gibi transkripsiyon faktörlerini etkiliyor ve Tetraneuron'un önerisi tam da burada devreye giriyor. "Bu faktörler üzerinde hareket ederek, meydana gelen patolojik değişiklikleri tersine çevirebilirsiniz ve bu kökten devrim niteliğindedir," diye iddia ediyor. "Şimdi zorluk, bunu hasta güvenliğini tehlikeye atmadan insanlarda nasıl göstereceğimizdir," diye sonuca varıyor.

Frade için hayvan deneylerinden elde edilen en önemli bulgu, hafıza oluşumu için anahtar olan beyin sinaps esnekliğinin geri kazanılmasıdır. "Bu, hastalığı tersine çevirebileceğimize inanmamıza yol açıyor," diyor. "Bu kapasiteyi geri kazandırırsanız, beynin hafızaları yeniden yaratma yeteneğini geri kazanırsınız ve devreler tamamen yok edilmediği ve işlevsel olarak bağlantısı kesildiği için, prensipte, kişiyi kurtarmaktan bahsediyoruz," diye ekliyor Pascual Leone.

Şirketin CEO'su Ángel Lucio, temel araştırma aşamaları ve hayvan deneyleri tamamlandıktan sonra hastalara ulaşmada karşılaşılan zorluğun farkında. "Gen terapisi çok pahalı olacak ve bu tür terapilerin Alzheimer gibi yaygın hastalıklara nasıl uygulanabileceğini görmek zor olacak," diye belirtiyor. Şu anda gen terapileri genellikle sadece birkaç düzine kişiyi etkileyebilecek nadir hastalıklar için kullanılıyor. Şimdilik Tetraneuron, hastalığı erken evrelerinde yavaşlatmayı amaçlayan mevcut terapileri alabilenlerden daha ciddi şekilde bozulmuş olan orta ila şiddetli Alzheimer hastalarını hedeflemeyi planlıyor. Lucio, "Ayrıca, bu kadar kötü sağlık durumundan muzdarip olmamalarına izin veren bir yaş aralığındaki hastalar olmalılar," diye vurguluyor.

CEO ayrıca başka bir büyük zorluktan da bahsediyor: Terapiyi uygulanabilir kullanımı için yeterli ölçekte üretmek. Frade, "Teori işe yarasa bile, 0,42 gram beyne sahip bir farede başardığımız gibi, 1,3 kilo ağırlığındaki bir insan beynindeki yeterli sayıda nöronu hedefleyip hedefleyemeyeceğimizi görmemiz gerekecek. Fare beyinlerinden 140 kat daha büyük beyinlere sahip maymunlarda terapinin iyi bir ifade seviyesine ulaşmış olsak da, insanlara sıçrama önemli bir teknik zorluk olmaya devam ediyor" diye açıklıyor.

Lucio'ya göre şirket, düzenleyici aşama ve devam eden primat denemelerinin tamamlanmasının ardından 2026'nın üçüncü çeyreğinde tedavisini insanlara uygulamayı planlıyor. Şirketin kuruluşundan on dört yıl ve Frade'nin ilk bulgularından yirmi yıldan fazla bir süre sonra, Tetraneuron, bilimin ancak çok yetersiz zaferler iddia edebildiği bir hastalığa karşı tedavisinin etkili olup olmadığını görebilecek.