Melanomaya karşı üçlü bir silah

Tümör büyümesini engellemenin bir stratejisi, neoanjiyogenezisi kontrol altına almaktır; yani kanser hücrelerinin damar sisteminde kendi büyümesini ve kendini savunmasını destekleyen bir kan damarı ağının çoğalmasını sağlama yeteneğidir.

VEGF proteininin aracılık ettiği bu süreç, tümörün hipermetabolizması nedeniyle oksijen açlığıyla tetiklenir. Hipoksi adı verilen bu durum, tümör hücrelerini VEGF üretmeye teşvik ederek, özel bir damar ağı oluşturmalarını ve böylece daha fazla oksijen almalarını sağlar. Ancak fizyolojik bir ağ ile karşılaştırıldığında, bu ağ kaotiktir. Örneğin, damarlarında dışa doğru basınç, içe doğru basıncı aşar.

Bu "ters geçirgenlik", kemoterapinin tümör hücrelerine girmesini engelleyerek ve metastazı teşvik ederek kansere fayda sağlar. Nitekim, araştırmaların kanseri hedef almaya çalıştığı nokta tam da burasıdır. Ancak mekanizma karmaşıktır ve başlangıçtaki kısmi başarılar, her biri diğerinin etkisini artıran ve soruna farklı deneyimler ve yaklaşımlar getiren üç ilacı birleştiren bir tedaviyle ancak şimdi elde edilmektedir.

Çeyrek asır önce, tümör anjiyogenezinin VEGF tarafından tetiklendiğinin keşfedilmesinden sonra , kanserin "kaynağında" ilerlemesini engellemek için bu faktörü engellemeye yönelik çabalar sarf edildi. "Ancak sonuçlar umulduğu kadar olumlu olmadı," diye açıklıyor Torino Üniversitesi ve IRCCS Candiolo Enstitüsü'nde onkolog olan Federico Bussolino , "çünkü anti-VEGF tedavilerinin neden olduğu oksijenlenme azalması iki ucu keskin bir kılıçtır: bir süre sonra, onları tekrar saldırgan hale getiren mutasyonlar taşıyan dirençli hücrelerin seçilimini teşvik eder. Ayrıca antianjiyojenik ilaçlar çok spesifik değillerdir, yani sağlıklı hücreler için bile oldukça toksiktirler."

Araştırmacılar daha sonra anjiyosüpresyonu tümörün evresine göre ayarlamaya çalıştılar. Bussolino, "Bu durumda bile," diye belirtiyor, "dozajları ayarlamak kolay olmadığı için sonuçlar beklenenden düşüktü." Ancak Torino ekibi, özellikleri nedeniyle bu tür araştırmalar için ideal olan melanomun nüks oranlarını azaltabilecek başka yaklaşımlar deniyor.

Bussolino, "Vakaların yüzde 50'sinden fazlasında," diye devam ediyor, "deri melanomu, hücre çoğalmasını kontrol eden BRAF onkogenindeki bir mutasyondan kaynaklanır. Araştırmalar, bu enzim-onkogenin spesifik inhibitörlerini geliştirmiştir. Bu inhibitörler, direnci önleyemese de, hastaların sağ kalımını ve yaşam kalitesini artırmıştır."

Bu kısmi kaynağın kullanıma sunulmasıyla birlikte, nihayet önemli bir adım yaklaşıyor. "Candiolo Enstitüsü'ndeki meslektaşım Valentina Comunanza'nın klinik öncesi çalışması, anti-anjiyojenik ajanların yeniden değerlendirilmesini öneren bazı gözlemlere yol açtı." Bu, 25 yıl önce VEGF ve anjiyogenezin katı tümörlerin evrimindeki rolüne ışık tutmaya yardımcı olan monoklonal antikor bevacizumab'dır.

İlk gözlem, bevacizumab ve BRAF onkogen inhibitörleri arasındaki geniş spektrumlu etkiyle ilgilidir. İkincisinin tümör proliferasyonunu kontrol ettiğini, monoklonal antikorun ise tümör kan damarlarını "normalleştirdiğini", yeniden oksijenlendirdiğini ve daha agresif tümör klonlarının seçilmesini engellediğini biliyorduk. Yenilik, VEGF'nin daha önce hipotez olarak ortaya atılmış ve artık doğrulanmış bir başka etkisinde yatmaktadır: VEGF sadece güçlü bir anjiyogenez modülatörü olmakla kalmaz, aynı zamanda immünosüpresif aktiviteye de sahiptir. Bu nedenle bevacizumab, VEGF'nin etkisinden "bağışıklık sistemini korumaya" yardımcı olarak anti-tümör makrofajlarının ortaya çıkmasını uyarır. Aynı zamanda, anti-BRAF ile birlikte doğal ve adaptif bağışıklığı aktive eder ve tümörü immünoterapiye "hazırlar".

Anti-BRAF + bevacizumab kombinasyonuna üçüncü bir bileşenin eklenmesi, anti-PD1 monoklonal antikorlarının eklenmesiyle daha da etkili hale geliyor. Bu antikorlar, tümör hücrelerine karşı bağışıklık tepkisini yavaşlatan "kontrol noktası" proteinlerinin aktivitesini dengeliyor. Bussolino, BRAF inhibitörü bevacizumab ve anti-kontrol noktası inhibitörünün birbirlerini de güçlendirdiğini doğruluyor. "Bu kombinasyonlar daha güçlü ve daha uzun süreli bir anti-tümör etkisi sağlıyor, vakaların %50'sinde yok olma sağlıyor ve nüksü önlemeye yardımcı olan bir bağışıklık hafızası oluşturuyor."

Şu anda klinik öncesi aşamada olan bu yeni tedavi yaklaşımı, yüksek VEGF üretimiyle karakterize melanomlar için faydalı olabilir; bu tür tümörlerin yaklaşık %8'ini oluşturur. Bu nihai bir zafer olmayacak, ancak savaşlar böyle kazanılır, savaş üstüne savaş.