Die Krankheit ist seit 1924 bekannt, doch viele Patienten leiden noch immer unter der verzögerten Diagnose und der falschen Behandlung.

Gesundheitsmarkt: Was ist kongenitale thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (cTTP) und wie häufig kommt sie vor? Was sind ihre wichtigsten klinischen Manifestationen?

Prof. Maria Podolak-Dawidziak: Es sei daran erinnert, dass die thrombotische Mikroangiopathie (TMA) eine Gruppe primärer und sekundärer Erkrankungen ist, die durch die Verengung kleiner Blutgefäße und die Bildung von Thrombozyten- oder Thrombozyten-/Fibrinaggregaten gekennzeichnet sind, was den Blutfluss einschränkt und zu Ischämie von Geweben und Organen und in schweren Fällen zu multiplem Organversagen führt.

Bei Patienten mit TMA treten Mikrothrombosen in kleinen Gefäßen, Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie auf.

Die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) ist eine primäre TMA. Sie kann angeboren (cTTP), auch Upshaw-Schulman-Syndrom (USS) genannt, oder erworben (iTTP) sein.

Die Ursache der TTP ist der Mangel des Metalloproteinase-Enzyms ADAMTS13, das ultragroße Von-Willebrand-Faktor-Multimere spaltet. Aufgrund des Mangels oder Fehlens dieses Enzyms bleiben diese ungeschnitten und verbinden sich mit Blutplättchen (insbesondere mit den Thrombozytenglykoproteinen GPIb/IX, GP V, GPIIb/IIIa). Infolgedessen kommt es zu einer erhöhten Blutplättchenaggregation und zur schnellen Bildung von Mikrothromben in Kapillaren und kleinen Arteriolen in wichtigen Organen wie Gehirn, Herz, Nieren und anderen.

Bei cTTP wird der ADAMTS-13-Mangel durch eine Mutation im ADAMTS13-Gen auf Chromosom 9 verursacht, die autosomal-rezessiv vererbt wird und in Familien auftreten kann, während iTTP durch Antikörper verursacht wird, die gegen die Metalloproteinase ADAMTS13 gerichtet sind.

Bei cTTP beträgt die ADAMTS13-Aktivität < 5 % des Normalwerts oder ist nicht vorhanden.

Die genaue Häufigkeit von cTTP ist nicht bekannt. Schätzungsweise sind in Europa 0,5–4 Menschen pro 1 Million Einwohner betroffen. Bei den meisten Patienten treten die Symptome bereits im Kindesalter unter 5 Jahren auf (30–50 % der Patienten), sie können aber auch erst im Alter von 20–40 Jahren auftreten.

Der Krankheitsverlauf kann mild und stabil sein, es kann jedoch zu einer plötzlichen Verschlimmerung kommen, die durch äußere Faktoren wie Infektionen, übermäßigen Alkoholkonsum oder Schwangerschaft ausgelöst werden kann. Das Krankheitsbild ist vielfältig. Bei Neugeborenen ist das Hauptsymptom eine Hyperbilirubinämie. Bei älteren Kindern treten isolierte Thrombozytopenie oder Thrombozytopenie und hämolytische Anämie auf. Mit fortschreitender Erkrankung treten Symptome ischämischer Organschäden auf. Manchmal kann das erste Symptom ein ischämischer Schlaganfall oder akutes Nierenversagen sein. Nach einer Phase der Verschlimmerung kann eine langfristige Remission eintreten, es kommt jedoch auch zu zahlreichen und häufigen Rückfällen.

Manchmal treten die ersten auffälligen Symptome von cTTP während der Schwangerschaft auf, und dann verläuft die Krankheit meist schnell. Bei Schwangeren manifestiert sich cTTP am häufigsten im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester, da dann die Aktivität des von-Willebrand-Faktors zunimmt, was angesichts eines ADAMTS13-Mangels die Bildung von Mikrothrombosen fördert.

Es ist wichtig zu bedenken, dass cTTP eine lebensbedrohliche Erkrankung ist, die bei etwa 2 von 100.000 Schwangerschaften auftritt. Sowohl die angeborene als auch die immunologische Form von TTP können erstmals während der Schwangerschaft auftreten. Die Hälfte der akuten TTP-Episoden betrifft Frauen im gebärfähigen Alter.

Was sind derzeit die größten diagnostischen Herausforderungen im Zusammenhang mit dieser Krankheit – sowohl in Polen als auch weltweit?

Obwohl Eli Moschcowitz den ersten Fall von TTP 1924 beschrieb, leiden viele Patienten immer noch unter einer verzögerten Diagnose und einer unangemessenen Behandlung. Es ist wichtig, die Krankengeschichte sorgfältig zu erheben und den körperlichen Zustand des Patienten zu beurteilen. Laboruntersuchungen bei Patienten mit TTP zeigen Thrombozytopenie, normozytäre hämolytische Anämie mit Schistozyten im peripheren Blutausstrich und einen negativen direkten Antiglobulintest (DAT).

Zur Vorhersage des Auftretens eines ADAMTS13-Mangels werden zwei Skalen verwendet: ein detaillierterer „Plasmic Score“ und ein allgemeinerer „French Score“, die unter anderem auf Informationen zur Thrombozytenzahl, Retikulozytenzahl, Hämolysemarkern und Nierenfunktion basieren.

Das Problem – insbesondere im Falle eines akuten Krankheitsschubs sowohl bei cTTP als auch bei iTTP – ist die Unfähigkeit, die Aktivität des Enzyms ADAMTS13 und bei Patienten mit iTTP auch die Antikörper gegen ADAMTS13 schnell zu bestimmen. Es ist wichtig, für diese Tests Blut zu entnehmen und an das Labor zu schicken. Die Behandlung sollte jedoch sofort begonnen werden, ohne das Ergebnis abzuwarten.

Was ist der aktuelle Standardbehandlungspfad für cTTP in Polen?

Da die Unterscheidung zwischen cTTP und iTTP schwierig ist, beginnt die Behandlung einer akuten Episode mit einem vollständigen Plasmaaustausch mit ADAMTS13-haltigem Plasma eines gesunden Spenders. Nach Bestätigung der cTTP besteht die Behandlung in der Gabe von gefrorenem Frischplasma (FFP). Ziel ist die Aufrechterhaltung einer Enzymaktivität von > 5 %. Bei Patienten mit schwerer cTTP wird FFP prophylaktisch verabreicht.

Bei Schwangeren ist es ratsam, die ADAMTS13-Aktivität > 10–20 % zu halten. Normalerweise wird FFP bis zur 20. Schwangerschaftswoche alle 2 Wochen transfundiert (manchmal aber auch ein- oder sogar zweimal pro Woche). Danach wöchentlich bis zur 6. Woche nach der Entbindung. Manchmal ist es jedoch notwendig, FFP länger zu transfundieren, abhängig von der aktuellen Thrombozytenzahl und der ADAMTS13-Aktivität.

Was sind die neuesten Behandlungsmethoden und Therapieperspektiven?

Rekombinantes ADAMTS13 (rADAMTS13), das im August 2024 von der EMA in Europa zugelassen wurde, verbessert die Situation von Patienten mit cTTP deutlich. Es ist eine Ersatztherapie für den ADAMTS13-Metalloproteinasemangel. Es zerlegt ultragroße VW-Faktor-Multimere in kleinere Fragmente und verhindert so die Bildung von Mikrothromben. Es wurde keine Bildung von Antikörpern gegen das Medikament beobachtet. Es wirkt sowohl in der Prophylaxe als auch in der Behandlung akuter cTTP-Episoden positiv. Das Medikament wird alle zwei Wochen (oder einmal wöchentlich) intravenös verabreicht; die Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht des Patienten. Nach einer Einweisung ist die Autoinjektion zu Hause möglich.

Bei schwangeren Frauen mit cTTP wird rADAMTS13 aufgrund fehlender Daten aus klinischen Studien nicht empfohlen. Es gibt jedoch vereinzelte Berichte über die Anwendung von rADAMTS13 bei schwangeren Frauen.

Welchen Herausforderungen stellen sich Ärzte bei der Diagnose und Betreuung von Patienten mit cTTP durch die neue Therapie mit dem rekombinanten Enzym ADAMTS13?

Du wirst brauchen:

• Ausbildung von Ärzten verschiedener Fachrichtungen,
• Erleichterung des Zugangs zu ADAMTS13-Aktivitäts- und Anti-ADAMTS13-Antikörpertests,
• Einführung der Patienten in die neue Therapie.

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