Un factor externo convierte a un mamífero macho en hembra por primera vez

Todas las personas vivas hemos sido macho y hembra a la vez durante seis semanas. Aunque nuestro sexo se decide en el momento en el que el espermatozoide fecunda el óvulo, no es hasta mes y medio después que se enciende la programación biológica para desarrollar testículos u ovarios. Desde siempre, los libros de texto han enseñado que este proceso está dictado al 100% por la genética: los machos tienen un cromosoma femenino y otro masculino, XY, y las hembras, dos femeninos, XX. Pero este miércoles se publican los resultados de un audaz experimento con ratones que demuestra que los niveles de hierro muy bajos en la madre son capaces de transformar a los machos en hembras, sin importar su genética.

“Hasta donde sabemos, esta es la primera demostración de que un factor ambiental puede influir en la determinación del sexo de un mamífero”, explica a este diario Makoto Tachibana, biólogo de la Universidad de Osaka, en Japón, y líder de la investigación, que se publica en la revista Nature. “La implicación más importante de este hallazgo”, añade, “es que las condiciones ambientales y metabólicas influyen en decisiones fundamentales del desarrollo que hasta ahora se pensaban estrictamente determinadas por la genética”.

Hace casi cuatro décadas, el estudio de personas nacidas con ovarios a pesar de ser genéticamente masculinos (XY), y viceversa —un trastorno genético poco frecuente—, permitió descubrir el gen Sry. Este fragmento genético dentro del cromosoma masculino Y es el principal responsable de la diferenciación sexual en mamíferos. Si el gen está presente, las gónadas empiezan a formar testículos a las seis semanas de desarrollo, y si no, se transforman indefectiblemente en ovarios. Este proceso inicia además la producción de hormonas sexuales y el encendido de otros genes que producen más rasgos físicos característicos de uno y otro sexo. Todo esto sucede en el protegidísimo entorno del útero, a salvo de interferencias ambientales. En esto los mamíferos son una rareza, pues muchos animales determinan su sexo en función de la temperatura, la jerarquía social, el tamaño o los parásitos que infectan a la madre, como sucede en algunos reptiles, peces e insectos.

Los investigadores descubrieron que si se reduce la concentración de hierro un 60% a nivel celular, el gen testicular se apaga. Cuando reprodujeron esa deficiencia de hierro en ratonas preñadas de machos, observaron que seis de 39 crías XY nacieron con dos ovarios, una reversión sexual completa. Hubo otro ratón que nació intersexual, con un ovario y un testículo. Lo mismo sucedió en otra tanda de experimentos en los que estudiaron la morfología de los embriones de madres a las que se les había dado un fármaco que secuestra el hierro del organismo: cinco de 72 machos desarrollaron órganos sexuales femeninos. Aunque puedan parecer números pequeños de reversión sexual, se trata de un efecto innegable en un mecanismo fundamental del desarrollo que se suponía blindado del exterior.

El estudio detalla cómo un factor externo acaba influyendo en la genética del feto. Es a través de la epigenética, una colección de marcas químicas sensibles a factores ambientales situadas sobre el genoma, y que modifican su funcionamiento. El hierro extremadamente bajo afecta a la enzima KDM3A, lo que modifica un cambio químico que apaga el gen de producción de testículos Sry justo en el momento de la determinación del sexo. El resultado son ratones genéticamente machos con dos ovarios que vivieron hasta las ocho semanas aparentemente sanos, aunque no se ha estudiado si podrían tener hijos —en humanos, la reversión sexual suele producir infertilidad—.

La falta de hierro en el organismo, que puede provocar anemia, es un factor de riesgo para la salud de la madre y para la del bebé. La deficiencia de este compuesto no suele ser grave y se puede corregir por sí sola o comiendo alimentos ricos en este metal, como los berberechos. En los casos más graves, sin embargo, hay que tratarlo, pues puede aumentar el riesgo de aborto, mortalidad perinatal y propensión a infecciones del bebé.

“En este punto no sabemos si un proceso similar podría suceder en humanos”, reconoce Tachibana. Sería difícil encontrar valores de hierro tan bajos en la naturaleza, argumenta. En cualquier caso, “es una pregunta muy importante que merece ser investigada”, opina.

El catedrático de genética de la Universidad de Granada Francisco Javier Barrionuevo, que no ha participado en el estudio, destaca su importancia. “Descubrir que algo tan mundano como la concentración de hierro pueda hacer que un embrión de mamífero se desarrolle como hembra es espectacular”, explica. Su equipo investiga varios componentes biológicos capaces de interferir en este proceso, incluido uno que descubrieron muy recientemente: diminutas secuencias de ARN sin una función aparente que, sin embargo, son capaces de provocar una reversión sexual completa. En esta ocasión, advierte el biólogo, se trata de algo más sorprendente, pues es un elemento externo no ligado al código genético. Barrionuevo retoma la incógnita que comentaba su colega japonés. “Nunca se ha descrito algo así en humanos, según explica el propio estudio, pero creo que en casos de desnutrición extrema podría haber sucedido y, simplemente, no se haya detectado”, añade.

Las biólogas celulares Shannon Dupont y Blanche Capel, de la Universidad de Duke, en Estados Unidos, celebran esta “serie de experimentos impresionantes”. Este estudio “prueba que cambios en el metabolismo en el controlado entorno del útero femenino pueden interferir en la determinación del sexo y el desarrollo de testículos”, escriben en un artículo de opinión publicado junto al estudio. Las investigadoras recuerdan que la falta de hierro es un factor conocido que puede afectar la salud de la madre y del bebé, en el que puede tener efectos en su desarrollo neurológico. Siguiendo esa línea de pensamiento, se preguntan qué otros efectos más sutiles puede tener la deficiencia de este compuesto, lo que “abre la posibilidad de que la alimentación de la madre pueda afectar” tanto a la formación de testículos como a otros rasgos de “masculinidad”.