Décadas después, los ISRS siguen sumidos en el misterio y el debate

En 2006, un nuevo estudio sobre antidepresivos acaparótitulares con sus prometedores resultados: dos tercios de los participantes que probaron varios antidepresivos se recuperaron de sus síntomas depresivos en menos de un año. Los hallazgos parecieron ofrecer esperanza a las decenas de millones de estadounidenses que sufren depresión.

Pero Henry Edmund "Ed" Pigott, entonces psicólogo con consulta privada, no se lo creyó. Tras analizar más a fondo el estudio —un importante ensayo clínico de los Institutos Nacionales de Salud que incluyó a 4000 pacientes—, se convenció de que los métodos de los investigadores inflaron considerablemente sus resultados, casi duplicándolos. En otras palabras, los medicamentos podrían funcionar, pero no para tantas personas como sugería el estudio.

“Una vez que empecé a trabajar en ello, pensé: 'Bueno, esto realmente necesita ser expuesto'”, dijo Pigott, quien ya está jubilado. Su sospecha desencadenó una búsqueda de dos décadas para obtener una revisión o retractación de los autores del estudio de los NIH, cuyo trabajo había recibido 35 millones de dólares de financiación federal. En 2023, Pigott y sus colegas publicaron un nuevo análisis de los datos de los NIH en BMJ Open, y descubrieron que las tasas de remisión del estudio original eran aproximadamente la mitad de las reportadas.

Pigott no se opone a los antidepresivos en general; solo quiere que los pacientes comprendan todos los riesgos y beneficios. Muchos expertos y médicos enfatizan que los antidepresivos son medicamentos que salvan vidas. David Matuskey, psiquiatra y profesor asociado de la Universidad de Yale, los describió como herramientas vitales para ayudar a los pacientes con necesidades urgentes: "¿Es una herramienta perfecta? No, pero es importante".

Estos medicamentos se recetan ampliamente en Estados Unidos. Según datos de 2020, alrededor del 13 % de los adultos estadounidenses toman antidepresivos con regularidad. Los más comunes son los ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), llamados así porque aumentan los niveles generales de serotonina, un neurotransmisor, en el cerebro.

Aun así, persisten las dudas sobre cómo los antidepresivos alivian exactamente los síntomas de la depresión, que pueden incluir sentimientos persistentes de desesperanza, falta de energía y pensamientos suicidas. En los últimos años, estos fármacos también han sido criticados por sus posibles efectos secundarios , como pérdida de la libido y mareos, mientras que algunos pacientes experimentan síntomas de abstinencia al suspender su uso.

Entre los críticos más vehementes se encuentra Robert F. Kennedy Jr., quien ha hecho numerosas declaraciones sobre la prescripción excesiva de antidepresivos, especialmente entre niños. Los defensores de la salud temen ahora que la influencia de Kennedy como secretario del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. pueda limitar el acceso de los pacientes a los ISRS. En una orden ejecutiva firmada en febrero, el presidente Donald J. Trump creó la Comisión para un Estados Unidos Saludable de Nuevo, que, entre otras directivas, evaluaría la prevalencia y la amenaza que representa la prescripción de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, junto con estabilizadores del ánimo y otros fármacos.

Estos no son medicamentos benignos. Tienen potencial de ser beneficiosos y perjudiciales. Hay que sopesar esos riesgos.

La Asociación Estadounidense de Psiquiatría, la Red Nacional de Centros para la Depresión y otras organizaciones respondieron : «La seguridad y la eficacia de los antidepresivos se han demostrado claramente tras décadas de rigurosos estudios», escribieron. Además, expresaron su preocupación por que la Comisión MAHA, injustamente, «pone en duda esta investigación».

Pero otros investigadores admiten que cierta duda, o al menos incertidumbre, ha perseguido a los ISRS durante décadas, no solo en cuanto a sus posibles beneficios y efectos secundarios, sino incluso a su mecanismo de acción básico. Rifaat El-Mallakh, quien dirige el Programa de Investigación de Trastornos del Estado de Ánimo en el Centro de Depresión de la Universidad de Louisville, afirmó que, si bien muchos médicos creen que los antidepresivos ayudan a sus pacientes, «nadie ha estado nunca satisfecho con su eficacia».

Para Pigott, eso significa que se necesita, por fin, más y mejor investigación.

“Estos no son medicamentos benignos. Tienen potencial de ser beneficiosos y perjudiciales”, dijo Pigott. “Hay que sopesar esos riesgos”.

Hasta la década de 1950, existían pocas opciones farmacéuticas para tratar la depresión. En aquel entonces, predominaban las teorías psicoanalíticas de Freud y otros, que enfatizaban el papel de la mente inconsciente , pero algunos médicos estaban desarrollando categorizaciones médicas de los trastornos mentales, y procedimientos como la terapia electroconvulsiva y la lobotomía apuntaban hacia remedios somáticos, aquellos centrados en el cuerpo físico en lugar de la psicología o las emociones.

Los primeros fármacos se descubrieron casi por accidente. Un fármaco, la iproniazida , se utilizaba para tratar la tuberculosis cuando los médicos se dieron cuenta de que ayudaba a mejorar el estado de ánimo de los pacientes. Se recetó fuera de indicación como antidepresivo durante solo unos años antes de que los investigadores se dieran cuenta de que podía dañar gravemente el hígado.

Siguieron más descubrimientos farmacológicos, incluyendo los primeros antidepresivos tricíclicos, fármacos que reducen la absorción de neurotransmisores llamados catecolaminas. Sin embargo, los efectos adversos iban desde visión borrosa y sequedad bucal hasta consecuencias más graves. Los adultos podían sufrir una sobredosis mortal si tomaban un suministro para dos semanas de una sola vez, según Siegfried Kasper, profesor emérito de psiquiatría de la Universidad Médica de Viena (Austria). Si un niño encontraba el medicamento de sus padres y tomaba la dosis de un solo día, podía morir.

¿Por qué, después de casi 40 años de existencia y con un amplio apoyo entre los psiquiatras, los beneficios y riesgos, la eficacia e incluso el mecanismo de funcionamiento de los ISRS todavía son objeto de un debate tan acalorado?

A medida que los médicos comenzaban a recetar estos medicamentos a los pacientes en la década de 1960, dos perspectivas sobre la bioquímica cerebral se unieron para ofrecer nuevos modelos para la depresión. Una fue la creación de Joseph J. Schildkraut, un investigador de Brooklyn que pasó la mayor parte de su carrera en la Universidad de Harvard y el Centro de Salud Mental de Massachusetts. Schildkraut había planeado inicialmente convertirse en psicoanalista, pero completó su formación justo cuando comenzaron a usarse los antidepresivos tricíclicos. Comenzó a explorar el papel de la farmacología en el tratamiento de la depresión y en 1965 publicó unartículo seminal que postulaba que la depresión surgía debido a bajos niveles de ciertos neuroquímicos, destacando el papel de uno, la norepinefrina. Según un psiquiatra e historiador del campo, David Healy, el artículo de Schildkraut "definió la era psicofarmacológica".

Casi al mismo tiempo, un psiquiatra llamado Alec Coppen trabajaba en el Reino Unido. Era una figura menos carismática, según Kasper, quien era un joven investigador en ese momento. "Alec Coppen no se comunicaba muy bien", dijo. "Era un tipo inteligente, pero Schildkraut era un excelente comunicador". Coppen estaba interesado en los trastornos del estado de ánimo y estudió el efecto del litio en la depresión mayor y el trastorno bipolar, y el papel del desequilibrio de serotonina como causa de depresión. Su artículo de 1967, titulado "La bioquímica de los trastornos afectivos", revisó estudios de reserpina, iproniazida y otros fármacos recientemente descubiertos, y propuso que los niveles bajos de un neurotransmisor diferente, la serotonina, podrían ser la causa de la enfermedad depresiva.

Esa idea se apoderó de la industria farmacéutica, que se propuso encontrar una píldora que pudiera abordar el desequilibrio químico.

Pasaron otros 20 años hasta que se introdujo uno en el mercado estadounidense: el primer ISRS, Prozac. Los psiquiatras se mostraron entusiasmados. Los pacientes toleraban dosis más altas que los fármacos anteriores; una sobredosis mortal era mucho menor. Los ISRS tenían otros efectos secundarios menores, pero en aquel momento, según Kasper, su llegada supuso «una gran revolución». (Desde entonces se han comercializado otros ISRS, como Zoloft, Paxil, Celexa y Lexapro).

David T. Wong, quien ayudó a desarrollar Prozac en la compañía farmacéutica Eli Lilly, describió el profundo efecto de ese desarrollo en un relato en coautoría publicado en Nature Reviews : “Se han salvado numerosas vidas del suicidio gracias al uso generalizado de estos medicamentos, así como muchas relaciones se han restaurado y se han salvado carreras”.

Wong y sus colegas explicaron que la idea de la necesidad de aumentar la serotonina ayudó a reducir el estigma que rodea a la depresión. «Contar con una justificación biológica subyacente para un tratamiento —es decir, la modulación de la función serotoninérgica— también contribuyó a mejorar la comprensión pública del papel de los profesionales de la salud mental», escribieron, «ya que proporcionó una base clara para debatir la biología de un trastorno psiquiátrico».

Y estos medicamentos realmente ayudaron a la gente, afirmó El-Mallakh, quien presenció su introducción de primera mano mientras trabajaba en el campo en la década de 1990 y aún valora su papel hoy en día. Los ISRS no fueron más efectivos que los tricíclicos, pero «tuvieron menos efectos secundarios y, en general, fueron más seguros», declaró a Undark.

Las personas que toman antidepresivos con frecuencia dan fe de su eficacia. Maura Kelly, escritora que describió su experiencia con antidepresivos en The Atlantic, contó a Undark por correo electrónico que los medicamentos la ayudaron a sentirse menos desesperada y a reconstruir muchos aspectos de su vida. Pero tardó casi dos décadas en recibir un diagnóstico y atención precisos, y en encontrar la medicación adecuada. La depresión «realmente trastocó mi vida y, si no hubiera recibido tratamiento, me habría matado; pensé mucho en el suicidio», escribió. «Solo puedo imaginar lo difícil que es para las personas sin una sólida formación académica, sin la confianza, la seguridad ni las palabras necesarias para presionar a los médicos a que las ayuden».

Hannah Gurholt, una estudiante de posgrado de 26 años, escribió un ensayo en la revista Science donde describe cómo los antidepresivos habían calmado su ansiedad. "No tener pensamientos acelerados y poder dormir toda la noche es una gran victoria para mí", declaró a Undark.

Y los psiquiatras enfatizan que la investigación respalda estas experiencias. Entre el conjunto de estudios científicos que han demostrado que los ISRS mejoran la salud mental de las personas, tanto en el mundo real como en el laboratorio, se encuentra el proyecto financiado por los NIH que Pigott encontró en su periódico matutino. Apodado STAR*D (alternativas de tratamiento secuenciado para aliviar la depresión), ha sido descrito por los NIH como el estudio más grande y prolongado jamás realizado para evaluar el tratamiento de la depresión. Al desarrollar su protocolo, los investigadores buscaron imitar condiciones del mundo real e incluyeron a pacientes con otras enfermedades además de la depresión. En un resumen para médicos clínicos, también ofrecieron una guía que los médicos podían seguir si un paciente no se recuperaba inicialmente.

El proyecto presentó un enfoque de cuatro etapas, resumido en un documento de 2006 que ofrece una descripción general de los hallazgos. En el nivel uno, los pacientes recibieron citalopram, un ISRS también conocido bajo la marca Celexa ; alrededor del 37 por ciento de los pacientes se recuperaron después de seis semanas y media. Los que no lo hicieron pasaron al nivel dos, donde se enfrentaron a siete opciones de tratamiento, que incluían permanecer con Celexa y agregar uno de una gama de antidepresivos, cambiar a otro medicamento o cambiar a terapia cognitiva (aunque solo un pequeño número eligió la opción de psicoterapia); aquí, alrededor del 30 por ciento de esos pacientes mejoraron. Los que no lo hicieron pasaron al nivel tres. Estos pacientes cambiarían a otros tipos de antidepresivos, incluidos los tricíclicos, o podrían complementar el tratamiento con litio o la hormona tiroidea Cytomel; cerca del 14 por ciento experimentó una remisión de sus síntomas de depresión.

Los pacientes que continuaron experimentando síntomas depresivos se consideraron altamente resistentes al tratamiento y progresaron al nivel cuatro, en el que los investigadores ofrecieron tratamientos más agresivos. Solo el 13 % de estos pacientes experimentó mejoras en la etapa final.

No se contó con un grupo placebo porque ya se sabía que los tratamientos analizados funcionaban, explicó Michael Thase, uno de los investigadores de STAR*D. El objetivo de la investigación era estudiar la eficacia relativa de diferentes regímenes tras el fracaso de un primer tratamiento.

Pero en conjunto, la tasa de remisión fue del 67 por ciento.

Este hallazgo ha sido citado regularmente por científicos y medios de comunicación desde entonces. Pigott señaló que en 2009 , el entonces director del Instituto Nacional de Salud Mental, Thomas Insel, escribió que al final del estudio de 12 meses, «con hasta cuatro pasos de tratamiento, aproximadamente el 70 % de los participantes estaban en remisión». El año pasado, The New York Times afirmó que «casi el 70 % de las personas habían dejado de presentar síntomas al tomar el cuarto antidepresivo». Hasta mayo de este año, el artículo principal del estudio había sido citado más de 1800 veces según PubMed.

Estos medicamentos realmente ayudaron a la gente, dijo Rifaat El-Mallakh, quien fue testigo de su introducción de primera mano mientras trabajaba en el campo en la década de 1990 y todavía valora su papel hoy.

Los investigadores, dirigidos por Augustus Rush, ahora profesor emérito de la Universidad de Duke, escribieron en 2008 que el fármaco utilizado no era tan importante como el enfoque: administrar a los pacientes dosis adecuadas de medicación, monitorear los síntomas y efectos secundarios, ajustar la pauta y cambiar de fármaco si fuera necesario tras un tiempo adecuado. En un artículo resumen con consejos prácticos para médicos, los investigadores escribieron que «la depresión puede ser tratada con éxito por médicos de atención primaria en condiciones reales». (Rush declinó una entrevista con Undark y, en su lugar, envió por correo electrónico dos respuestas previamente publicadas a las críticas de STAR*D).

El proyecto sentó las bases de docenas de publicaciones y, desde entonces, ha sido un referente para los psiquiatras. Un artículo reciente de médicos estadounidenses que analizan la depresión en niños y adolescentes describió a STAR*D como un ensayo clínico " de referencia " en adultos con depresión. Un análisis europeo de 2021 sobre la depresión resistente al tratamiento se refirió al proyecto estadounidense como "el mayor estudio de tratamiento multietapa en pacientes con depresión hasta la fecha", que "proporcionó información clave sobre el fracaso del tratamiento en el ámbito clínico".

STAR*D aún se incluye en conferencias y material educativo sobre la depresión, afirmó John J. Miller, psiquiatra y editor jefe de Psychiatric Times, una revista especializada. "Fue un estudio muy costoso que implicó muchos algoritmos diferentes", declaró a Undark por correo electrónico. "En el contexto actual, no parece que vayamos a tener otro 'STAR*D' pronto".

Desde el principio, los críticos de los antidepresivos han señalado una serie de posibles efectos secundarios, que van desde la muy rara posibilidad de daño cerebral y un mayor riesgo de suicidio, hasta los más comunes como la pérdida de la libido. Otros cuestionan la eficacia de los fármacos. Ya en 1999, Irving Kirsch, profesor de Harvard, comenzó a explorar el papel del efecto placebo en los estudios sobre antidepresivos, afirmando que la respuesta placebo a la medicación era mayor que cualquier efecto farmacológico. Kirsch, coautor del artículo de Pigott de 2023, publicó posteriormente "The Emperor's New Drugs", un artículo y luego un libro basado en datos obtenidos de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos, que concluyó que el impacto de los antidepresivos no era mucho mayor que el efecto placebo.

En 2017, un equipo de investigadores de Dinamarca (que también colaboró ​​con Kirsch) concluyó que , en comparación con un placebo, los efectos secundarios de los ISRS parecían superar cualquier posible efecto beneficioso. Más recientemente, un pequeño grupo de investigadores ha llamado la atención sobre el hecho de que la hipótesis en la que se basa la comprensión de estos medicamentos nunca se ha demostrado.

Antes de que Pigott se embarcara en su proyecto de reevaluar los datos de STAR*D, sabía poco sobre los antidepresivos y no tenía prejuicios contra ellos, afirmó. (Como psicólogo, no prescribe medicamentos). En las décadas de 1980 y 1990, atendía con frecuencia a pacientes suicidas en un servicio de intervención en crisis que había creado, donde trabajaba con dos psiquiatras que recetaban los medicamentos con regularidad. "Tengo amigos psiquiatras, de verdad", dijo entre risas. "No estoy en contra de la psiquiatría".

Pero tras detectar lo que él consideraba fallos importantes en la forma en que los autores de STAR*D informaron sus resultados, y tras lo que describió como "mucha obsesión", elaboró ​​su nuevo análisis. Durante los dos años siguientes, colaboró ​​con otros investigadores y publicó una revisión de la investigación sobre antidepresivos. En 2011, contactó con Kirsch, y en 2023 el grupo publicó su nuevo análisis en BMJ Open, una publicación de medicina general revisada por pares.

Aunque Pigott y sus colegas señalaron varios problemas con el estudio, sus principales críticas se relacionaron con la metodología. Los investigadores notaron que el propio protocolo de STAR*D proponía el uso de una escala para evaluar los síntomas, la Escala de Calificación de Hamilton para la Depresión (HRSD o HAM-D ) como medida primaria del resultado, pero en el artículo de resumen principal desplegaban una medida secundaria, el Inventario Rápido de Sintomatología Depresiva-Autoinforme (QIDS-SR), para informar las tasas de remisión. La HRSD fue ciega y se realizó por teléfono, mientras que el QIDS-SR fue informado por el paciente en el consultorio del médico, lo que hacía que el informe fuera más vulnerable a la exageración o el sesgo. Y las diferencias entre los dos eran marcadas: cuando Pigott aplicó la escala de Hamilton a los datos, la tasa de remisión acumulada de los pacientes cayó del 67 por ciento al 35 por ciento.

"Podría haber sido un error involuntario de su parte", dijo Pigott sobre el descenso estadístico. Dijo que no podía imaginarse a los investigadores sentados alrededor de una mesa y optando por manipular los datos. Pero deberían haberlo corregido una vez que se les señaló el error, añadió, y "ahora son cómplices".

“Esta es la acusación: que violamos el protocolo para inflar las tasas”, declaró Thase, uno de los investigadores del proyecto STAR*D y profesor de psiquiatría en la Universidad de Pensilvania. (Thase, al igual que otros investigadores que defendieron los antidepresivos en este artículo, ha sido consultor de compañías farmacéuticas que los fabrican. El-Mallakh ha revelado en publicaciones que es ponente para varias compañías farmacéuticas). Declaró a Undark que había una razón sencilla por la que el equipo había utilizado la QIDS en lugar de la HRSD en el estudio de 2006: los investigadores tomaron la HRSD al inicio y al final del proyecto, pero la QIDS se tomó con mayor frecuencia. Y aunque la HRSD debía ser la medida principal del resultado, explicó Thase, algunos pacientes no estaban disponibles para la HRSD final cuando sus datos de la QIDS apuntaban a la remisión. En su resumen de 2006, los investigadores querían utilizar a todos los participantes disponibles y evaluar los resultados a largo plazo. La medida QIDS les permitió presentar los resultados de más pacientes, incluyendo aquellos que no se sometieron a una medición HRSD, afirmó. "Esos autoinformes reflejan realmente cómo estaba el paciente", añadió. "No son datos falsos, son los mismos datos, solo que desde una perspectiva diferente".

Thase dijo que las peticiones de retractación tenían un tono acusador. Fue, dijo, «la única vez en mis más de 40 años de carrera que esto ha sucedido».

En 2023 y 2024, Miller, editor jefe del Psychiatric Times, publicó una serie de artículos sobre la controversia. En un artículo de portada titulado "¿ STAR*D destronado ?", instó al sector a investigar la brecha entre el análisis de 2006 y el de Pigott en 2023, y posteriormente publicó una respuesta de Thase y sus colegas. En un editorial de marzo, Miller escribió que no creía que el equipo de STAR*D tuviera la intención de inflar sus resultados, pero sí creía que usar la medida original habría sido "una opción clínicamente más relevante". Y en un correo electrónico a Undark, añadió que el análisis de Pigott era muy importante: "Dado que los datos de STAR*D se utilizan de forma tan generalizada en conferencias y artículos sobre el tratamiento de la depresión mayor, la tergiversación de los resultados en cada uno de los cuatro pasos de STAR*D refuerza los porcentajes de respuesta al tratamiento antidepresivo que se les sigue diciendo a los psiquiatras que son precisos".

Aun así, Miller sugirió que muchos psiquiatras probablemente no hayan leído ninguno de los dos artículos. La carga de los historiales médicos electrónicos y el aumento de la productividad les quitan tiempo para la autoformación. «Hoy en día, los psiquiatras están tan sobrecargados y estresados ​​que es probable que no dediquen tanto tiempo como hace años a leer artículos completos en una amplia gama de revistas», escribió en un correo electrónico a Undark. «No ha habido ningún cambio notable en el campo de la psiquiatría».

Mientras tanto, las críticas a los métodos del estudio han aparecido en publicaciones alternativas, Substacks y blogs . En el sitio web Mad in America aparecieron numerosos artículos con titulares como « STAR*D : Los perjuicios del fraude psiquiátrico orquestado». Además de su publicación, Miller afirmó no tener conocimiento de otras plataformas que intentaran involucrar a la profesión psiquiátrica para revisar los datos de STAR*D.

Pero la controversia no pasó del todo desapercibida. El artículo de 2023, coescrito por Pigott, fue uno de los más leídos en BMJ Open en julio de ese año. Y, comentando el estudio, un editorial en Nature Mental Health afirmó que los antidepresivos han sido la base de la atención psiquiátrica desde la década de 1950. Ahora, escribieron los autores, «parte de la base del conocimiento clínico en psiquiatría ha comenzado a erosionarse».

El ensayo STAR*D no ha sido el único pilar de la investigación sobre antidepresivos que ha enfrentado críticas: casi al mismo tiempo que Pigott cuestionaba la efectividad de los antidepresivos, la hipótesis de la serotonina (que postula que un desequilibrio químico en el cerebro causa depresión) estaba siendo analizada.

Desde el principio, los críticos de los antidepresivos han señalado una serie de posibles efectos secundarios, que van desde la muy rara posibilidad de daño cerebral y un mayor riesgo de suicidio, hasta otros más comunes como la pérdida de la libido.

En 2022, Joanna Moncrieff, profesora de psiquiatría crítica y social en el University College de Londres, publicó una revisión en Molecular Psychiatry, una prestigiosa publicación de Nature, en la que escribió que “no hay evidencia consistente de que exista una asociación entre la serotonina y la depresión”.

Los artículos de Pigott y Moncrieff analizaron aspectos diferentes: el de Pigott cuestionó un ensayo clínico histórico sobre la eficacia del medicamento; el de Moncrieff investigó si existe evidencia que respalde la hipótesis de la serotonina; pero ambos cuestionaron las creencias fundamentales que sustentan por qué los antidepresivos son tratamientos adecuados para la depresión. Más aún, Moncrieff declaró a Undark que las implicaciones completas de su artículo son que «desconocemos si existe un vínculo, si existe un mecanismo biológico que sustente la depresión».

Moncrieff es una figura destacada de la psiquiatría crítica, un movimiento que desafía las normas psiquiátricas. Figura polarizadora, Moncrieff no es nueva en las críticas, pero la respuesta a su artículo de 2022, según ella, fue "extraordinaria". Un perfil en Rolling Stone la describió como "la psiquiatra detrás del estudio sobre antidepresivos que está conquistando los medios de comunicación de derecha" y afirmó que sus opiniones "coinciden con la derecha en otros asuntos". Moncrieff, quien ha declarado públicamente que siempre ha sido de izquierdas en política, declaró a Undark que no estaba de acuerdo con todas las declaraciones del secretario Kennedy. Sin embargo, añadió: "Es positivo que esté cuestionando los antidepresivos".

Su artículo de 2022 no fue la primera vez que se cuestionaba la hipótesis de la serotonina, pero Moncrieff y sus colegas presentaron un conjunto de datos que respaldaban una conclusión provocadora: «Esta revisión sugiere que el enorme esfuerzo de investigación basado en la hipótesis de la serotonina no ha producido evidencia convincente de una base bioquímica para la depresión», escribieron, y añadieron: «Sugerimos que es hora de reconocer que la teoría de la serotonina para la depresión no está fundamentada empíricamente».

El artículo desencadenó una cascada de reacciones: primero una serie de cartas al editor y luego un contraargumento formal, coescrito por 35 académicos y psiquiatras, que acusaba a Moncrieff de haber excluido estudios relevantes y mostrado “una subestimación de las complejidades de la neurociencia y la neuropsicofarmacología”.

Uno de los autores de esa crítica fue David Matuskey, quien comentó que algunos de sus coautores se sorprendieron de que el artículo de Moncrieff hubiera superado la revisión por pares y llegado a las páginas destacadas de Nature. Algunos colegas querían que el artículo fuera retractado, afirmó. "Creo que el proceso de revisión científica es bueno", declaró a Undark, pero añadió: "Creo que no es perfecto". Otro coautor, David Erritzoe, investigador del Imperial College de Londres, afirmó que el equipo de Moncrieff se habría beneficiado de la participación de investigadores con experiencia en áreas relevantes para la revisión, como la neuroimagen biológica.

A principios de este año, Moncrieff publicó un libro titulado "Desequilibrio químico: La creación y la destrucción del mito de la serotonina", que articuló una postura más explícita. El libro describía cómo, según ella, la búsqueda de dinero y estatus profesional, la arrogancia científica y la desesperación de los pacientes habían conducido a "uno de los delirios más extendidos y dañinos de los últimos tiempos: la idea de que los problemas emocionales se pueden resolver con una pastilla".

Recibió críticas favorables, incluso en The Sunday Times Magazine , lo que impulsó a Awais Aftab, psiquiatra y bloguero, a escribir una entrada en respuesta a la cobertura. En su opinión, la comprensión pública de la depresión como un desequilibrio químico es vaga, una "mezcolanza de palabras de moda", escribió, y Moncrieff había utilizado esa percepción errónea para criticar la validez de los propios antidepresivos. Y si bien reconoció que la hipótesis de la serotonina sigue siendo, en realidad, una hipótesis, la literatura científica sugiere firmemente que la serotonina desempeña algún tipo de papel en la regulación del estado de ánimo.

La descripción de Aftab esbozó una imagen fiel de la psiquiatría crítica, según Philip Cowen, profesor de psicofarmacología en la Universidad de Oxford y otro coautor de la respuesta a Moncrieff, quien ha dedicado décadas a examinar el papel de la serotonina en la depresión. Cowen afirmó que Moncrieff y sus colegas se oponen radicalmente a las intervenciones farmacológicas para tratar la depresión. "Debo decir que este es un punto de vista coherente y bastante común", escribió Cowen en un correo electrónico. "Sin embargo, ninguna evidencia que se pudiera presentar sobre cambios neurobiológicos relevantes en la depresión o el hecho de que los antidepresivos ayuden a algunas personas deprimidas haría cambiar de opinión a Moncrieff".

“Hoy en día, los psiquiatras están tan sobrecargados y estresados ​​que es probable que no dediquen tanto tiempo como hace años a leer artículos completos en una amplia gama de revistas”.

Cuando Undark habló con Moncrieff por teléfono, comentó que se interesó por el tema tras trabajar en una institución psiquiátrica. Corrían los años 90 y muchos pacientes parecían "zombificados", comentó. Actualmente, Moncrieff añadió que no descartaría recetar los medicamentos a un paciente que realmente los desee, pero que se aseguraría de que sean conscientes de los posibles efectos secundarios y síntomas de abstinencia, y de que entiendan "que los antidepresivos no tratan un desequilibrio químico ni ningún otro mecanismo subyacente, y que hay poca evidencia de que sean diferentes del placebo".

Incluso algunos investigadores recelosos de la postura más amplia de Moncrieff respecto a los antidepresivos coincidieron con su punto de vista. Cowen, por ejemplo, afirmó que Moncrieff tiene razón al afirmar que no existe evidencia de que un déficit de serotonina cause depresión.

Y El-Mallakh, director del Programa de Investigación de Trastornos del Estado de Ánimo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Louisville, señaló que determinar la fisiología cerebral que causa la depresión no era necesariamente importante, siempre y cuando los síntomas del paciente mejoraran. "No sabemos qué les pasa en el cerebro, pero no importa", dijo. "Tenemos una herramienta que les ayuda a sentirse mejor".

La investigación sobre los efectos secundarios y los efectos adversos de los antidepresivos ha llevado a algunos cambios en las directrices. Los científicos han comenzado a analizar el posible impacto a largo plazo en la función sexual, conocido como disfunción sexual post-ISRS. La dificultad que algunas personas pueden tener para dejar de tomar antidepresivos ha llevado a la publicación de directrices formales en el Reino Unido. Existe un consenso generalizado, incluso dentro de la comunidad psiquiátrica, de que estos medicamentos se han recetado en exceso.

Pero estos cambios no siempre se transmiten rápidamente a los pacientes. Hannah Gurholt, la estudiante de posgrado que ha tenido cierto éxito con los medicamentos, desearía que sus psiquiatras le hubieran explicado los posibles efectos secundarios con más claridad. Ha tenido acné o manos sudorosas, solo para darse cuenta de que son posibles efectos secundarios cuando se toman antidepresivos. Ahora, a menudo, comentó, cuando experimenta efectos secundarios, termina buscándolos en Google.

Y Maura Kelly, la escritora que ha tomado antidepresivos durante muchos años, dijo que debido a que la depresión es tan compleja, la prescripción de antidepresivos debería ser realizada únicamente por psiquiatras: "No creo que a los médicos de atención primaria se les deba permitir recetar antidepresivos".

Incluso mientras la Comisión MAHA investiga las tasas de prescripción, la forma en que se recetan los antidepresivos los hace vulnerables al escrutinio. "Creo que la razón por la que mucha gente, incluyendo a personas como Kennedy, está en contra de los antidepresivos es porque los médicos los usan en exceso, al menos en Estados Unidos", dijo El-Mallakh. Atribuyó esto a la incompetencia de los médicos que los consideran benignos. "Se usan en personas que no están deprimidas", dijo. "Se usan en personas que simplemente se sienten mal. Se usan para ayudar a las personas a afrontar la vida".

Thase, coinvestigador del estudio STAR*D, coincidió. Existen diferentes maneras de abordar la depresión, como hacer ejercicio y pasar tiempo al sol, sugirió, y la medicación debería formar parte de un enfoque integral. "Estas son formas naturales y saludables de minimizar el nivel de depresión", dijo, y añadió: "Creo que la medicación debería usarse, no a la ligera".

Sin embargo, refiriéndose a la Comisión MAHA, señaló que existe cierta tensión al intentar evitar el uso excesivo. A principios de la década de 2000, la FDA mencionó en su prospecto un posible vínculo entre la tendencia suicida en jóvenes que tomaban antidepresivos. En los años siguientes, los médicos fueron más cuidadosos al recetar el medicamento, y la tasa de suicidio entre adolescentes aumentó visiblemente . «Cuando intentas hacer el bien y minimizar el uso excesivo de algo, puedes, sin darte cuenta, poner en riesgo a más personas», afirmó Thase.

Diecinueve años desde que se encontró por primera vez con Star*D en el periódico, Pigott y sus colegas todavía están sometiendo los datos del estudio a la investigación. Tienen un artículo en el desarrollo de los cambios en la suicidalidad después de un cambio en los medicamentos en el paso 2 del estudio. En contraste con el análisis original, dicen que encontraron un aumento del 30 por ciento en la suicidalidad entre los pacientes. Como resultado de este hallazgo, dijo: "La gente cambiará lo que hacen".

"Cuando intentas hacer el bien y minimizar el uso excesivo de algo, en realidad puedes poner inadvertidamente a más personas en riesgo de aquellos que realmente lo necesitan".

En términos de mecanismo, el enfoque de la investigación sobre la depresión ha pasado en gran medida de tratar de verificar la hipótesis de la serotonina. Pero Erritzoe, el investigador del Imperial College London que hizo su tesis doctoral sobre marcadores de serotonina en pacientes, recientemente publicó un estudio que dio peso a la hipótesis, que apareció después del artículo de Moncrieff. Hizo escaneos PET de los cerebros de 17 pacientes deprimidos que no recibieron medicamentos y detectaron una liberación reducida de serotonina. El estudio ofreció la evaluación más directa de la hipótesis de la serotonina, pero debe replicarse, idealmente en mayor número: la base para un proyecto importante que Erritzoe ahora se embarca con la financiación del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido.

Erritzoe espera que su próximo estudio ayude a informar qué pacientes probablemente responderán a un ISRS. La mayor parte de su trabajo ahora está en psicodélicos, pero dijo que los psicodélicos clásicos, como la psilocibina y el LSD, son "drogas absolutamente serotoninérgicas", señaló. "El sistema serotoninérgico es un enfoque absoluto, son solo otros aspectos de la neurotransmisión en el sistema de serotonina lo que está ganando tracción".

Para erritzoe, el debate sobre la hipótesis de la serotonina sigue siendo útil porque eso es la ciencia: estar de acuerdo y en desacuerdo sobre diferentes tipos de evidencia.

Thase hizo un punto similar. "Ningún estudio responde a todas las preguntas y es el estudio definitivo", dijo. "Todos los estudios son estimaciones de algunas verdades".

Este artículo se publicó originalmente en Undark . Lea elartículo original .