Melanoma, aquí hay inmunooncología de precisión: nuevos biomarcadores predictivos

Se puede obtener información valiosa del microambiente tumoral, que nos permitirá saber de antemano qué pacientes con melanoma pueden o no beneficiarse de tratamientos de inmunoterapia . Para llevar la "inmunoncología de precisión" un paso más allá, dos estudios presentados por Paolo Ascierto, presidente de la Melanoma Foundation y director de la Unidad de Oncología del Melanoma, Inmunoterapia Oncológica y Terapias Innovadoras del Instituto Pascale de Nápoles, en la reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (Asco), que se está celebrando actualmente en Chicago. Ambos estudios se realizaron como parte del ensayo clínico Secombit, diseñado para evaluar la eficacia de diferentes secuencias terapéuticas en pacientes con melanoma metastásico con mutación Braf, un tipo de melanoma caracterizado por una mutación genética que hace que las células tumorales crezcan.

“El estudio prueba diferentes secuencias de fármacos inhibidores de Braf, que ‘apagan’ el gen hiperactivado, e inmunoterapéuticos, es decir, fármacos que quitan el ‘freno’ que impide que las células inmunes ataquen al tumor”, explica Ascierto. Estas combinaciones han revolucionado el tratamiento del melanoma con mutación Braf, ofreciendo altas tasas de respuesta y beneficios clínicos prolongados incluso en pacientes con metástasis. Sin embargo, no todos responden a estas combinaciones y estamos aprendiendo a comprender por qué.

En el primer estudio, los investigadores se centraron en la llamada biología espacial, un método que tiene como objetivo examinar la localización y las interacciones de diferentes tipos de células en el microambiente tumoral. “A través de análisis avanzados realizados en 42 biopsias previas al tratamiento, identificamos 15 tipos de células, incluidas 10 poblaciones diferentes de células inmunes, así como 10 marcadores del estado celular”, afirma Ascierto. “Estudiamos así 1.941 características espaciales, de las que seleccionamos las principales asociadas a una mejor respuesta a los tratamientos, y por tanto a una mayor supervivencia y un mayor beneficio clínico prolongado”.

En particular, a partir de este complejo mapa los investigadores demostraron que cuando las células tumorales interaccionan con el microambiente, siguiendo unas coordenadas espaciales específicas, se registran peores tasas de respuesta al tratamiento combinado. Mientras que cuando hay una mayor interacción entre células tumorales y células específicas del sistema inmune, también en este caso dentro de coordenadas precisas, la respuesta a los tratamientos es mejor. “Nuestro trabajo resalta la importancia de la biología espacial en la personalización de los tratamientos”, comenta Ascierto. Este enfoque ofrece una vía prometedora para avanzar en la medicina personalizada, especialmente en el melanoma, y ​​para mejorar los resultados clínicos tanto en inmunoterapia como en tratamientos dirigidos.

En el segundo estudio, los investigadores centraron su atención en un biomarcador bien conocido de tumores hematológicos: la timidina quinasa 1 (TK1). Se trata de una enzima que juega un papel fundamental en la síntesis y reparación del ADN, cuya mayor concentración en sangre puede indicar una mayor actividad de proliferación celular, como ocurre en los tumores. “En este nuevo estudio, el primero realizado sobre TK1 en melanoma metastásico, analizamos 81 pacientes: 40 con niveles altos de TK y 41 con niveles bajos de la misma enzima”, explica Ascierto. “Los resultados mostraron una marcada diferencia en el pronóstico entre los dos grupos”. En detalle: la mediana de supervivencia a 5 años fue menor en los pacientes con niveles altos de TK: 19 meses, mientras que en los pacientes con niveles bajos de TK aún no se había alcanzado.

“Sorprendentemente, la diferencia de supervivencia entre los grupos TK-alto y TK-bajo no fue estadísticamente significativa (47% versus 44) entre los pacientes que recibieron un ‘enfoque sándwich’, es decir, tratados primero con inhibidores de Braf, luego con inmunoterapia e inmediatamente después con inhibidores de Braf”, explica Ascierto. “Está claro que esta estrategia terapéutica funciona independientemente de los niveles de TK”.

Respecto a la supervivencia global a los 5 años, los investigadores encontraron una marcada diferencia entre pacientes con TK alto y bajo: 20% versus 60% en el grupo de pacientes que iniciaron primero la terapia dirigida. La diferencia fue igualmente marcada (38% de TK alto frente a 78) entre los pacientes a los que se les administró primero inmunoterapéuticos y luego inhibidores de Braf. Presente, pero menos clara, estaba la diferencia entre pacientes con niveles séricos altos y bajos de TK en aquellos tratados con el enfoque sándwich (46% versus 75%). “Hemos entrado en la era de la inmunooncología de precisión”, concluye Ascierto. Los resultados de los estudios confirman que los tratamientos pueden seleccionarse basándose no solo en las características del tumor, sino también en el microambiente y el sistema inmunitario. Esto significa poder administrar de inmediato a los pacientes la terapia más eficaz, evitando tratamientos innecesarios con efectos secundarios graves.