Une carte moléculaire gigantesque ouvre la voie à la guérison des maladies d'Alzheimer et de Parkinson.

Les maladies neurodégénératives, telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, qui touchent 57 millions de personnes dans le monde, constituent l'une des plus grandes menaces pour la santé publique dans les pays développés. Cependant, leur diagnostic précoce est difficile et les traitements limités . Après des décennies de recherche, leur biologie recèle de nombreux mystères. Pour accélérer la compréhension, le Consortium mondial de protéomique neurodégénérative ( GNPC ) a été créé. Il s'agit d'une organisation financée par des partenariats public-privé, des institutions gouvernementales, des fondations et des sociétés pharmaceutiques. Aujourd'hui, le consortium publie les premiers résultats d'un effort massif, présentés dans plusieurs études parues dans les revues Nature Medicine et Nature Aging .

Le consortium, auquel 23 groupes de recherche du monde entier ont contribué, tente d'analyser une vaste quantité d'informations obtenues à partir de plus de 40 000 échantillons de liquides, tels que le plasma sanguin et le liquide céphalorachidien, grâce auxquels ils ont pu réaliser 250 millions de mesures de protéines. Grâce à ces données, ils ont créé des cartes permettant de comparer l'abondance des protéines dans diverses maladies neurodégénératives à grande échelle, afin de mieux les définir et les combattre.

« Les premières analyses menées avec la première version de cet ensemble de données ont déjà produit des résultats fondamentaux. Elles ont montré que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la démence frontotemporale partagent plusieurs voies communes liées à la réponse immunitaire et à l'inflammation. Cependant, chaque maladie présente également des voies biologiques uniques qui permettent de les distinguer les unes des autres », explique Carlos Cruchaga, chercheur à l'Université Washington de Saint-Louis (États-Unis) et l'un des responsables du consortium.

Dans la maladie d'Alzheimer, par exemple, le rôle prépondérant de la protéine ARPC2, responsable du maintien de la forme et de la structure des neurones, a été observé, et dans la maladie de Parkinson, des altérations distinctes de la réponse immunitaire ont été constatées. Dans cette première phase des travaux, des protéines ont également été identifiées qui changent jusqu'à 20 ans avant l'apparition des premiers symptômes, et des profils protéomiques associés au vieillissement en bonne santé ont été identifiés, ce qui pourrait nous aider à comprendre ce qui protège contre la neurodégénérescence.

Des analyses ont également établi des liens entre le vieillissement de divers organes et les maladies neurodégénératives. Dans le cas de la maladie d'Alzheimer et de la démence frontotemporale, on a constaté que certaines personnes ont un cerveau qui paraît plus vieux qu'il ne devrait l'être et présentent un risque accru de développer la maladie. Dans le cas de la maladie de Parkinson, un lien avec le vieillissement musculaire a également été établi, indiquant que la neurodégénérescence n'est pas seulement un phénomène cérébral, mais qu'elle est liée au vieillissement général.

Les analyses de protéines sanguines peuvent également aider à comprendre l'hétérogénéité de ces maladies. « Il existe des personnes chez qui, malgré la présence de protéines amyloïdes dans le cerveau, la maladie ne progresse pas, et d'autres chez qui elle progresse, et nous ignorons ce qui explique cette différence », explique Marc Suárez-Calvet, chercheur au Barcelona βeta Brain Research Center (BBRC) et co-auteur de l'une des études publiées aujourd'hui. « Les données préliminaires montrent qu'il existe des différences nettes dans la composition des protéines sanguines entre les personnes dont la maladie progresse et celles qui ne progressent pas », précise-t-il.

L'une des études a également examiné le rôle du gène APOE ε4, traditionnellement associé au risque de maladie d'Alzheimer, et a découvert qu'il joue également un rôle important dans d'autres maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Les chercheurs ont identifié une signature protéique dans le sang et le liquide céphalorachidien des personnes atteintes de ces maladies, caractérisée par une activation chronique du système immunitaire et une inflammation accrue. Cela suggère que ce gène non seulement augmente le risque de maladie d'Alzheimer, mais présente également une vulnérabilité biologique générale qui, combinée à des facteurs liés au mode de vie, peut déclencher différents types de maladies neurodégénératives.

Afin d'améliorer le diagnostic de ces maladies, une signature de 256 protéines plasmatiques a été développée pour évaluer la gravité de la démence. Cette signature, qui inclut des biomarqueurs liés à la neuroplasticité et à l'activation du système immunitaire, suggère qu'au-delà des diagnostics cliniques, il existe des processus biologiques de déclin cognitif dans toutes ces maladies, mesurables objectivement et de manière non invasive.

Parmi les résultats, on trouve des conclusions intrigantes. Une étude a montré que la barrière hémato-encéphalique, qui protège le cerveau des substances nocives, devient plus perméable avec l'âge, permettant ainsi à davantage de protéines sanguines de pénétrer dans le cerveau. Il est intéressant de noter que cette perméabilité était plus importante chez les hommes, alors que le risque de développer une démence est plus élevé chez les femmes.

Les travaux du GNPC et la présentation des premières données marquent le début d'une nouvelle ère pour la recherche sur ces maladies. Bien que les participants aient eu un accès exclusif aux données pendant un an, elles seront ensuite mises à la disposition de l'ensemble de la communauté scientifique pour analyse. Ce grand nombre d'échantillons, issus de vastes cohortes issues de différentes régions du monde, facilitera la comparaison des résultats afin de garantir leur reproductibilité et leur utilité pour les patients. « Il s'agit d'une première description de ce dont nous disposons, mais le plus intéressant reste à venir », résume Suárez-Calvet. Des biomarqueurs précoces pour le diagnostic, de nouvelles cibles pour des médicaments plus efficaces et un modèle de médecine de précision adapté aux caractéristiques personnelles de chaque patient sont quelques-unes des promesses pour un groupe de maladies dont le fardeau est de plus en plus lourd.

Bill Gates, le moteur du consortium par le biais de sa fondation, a écrit un article d'opinion qui accompagne les articles scientifiques publiés aujourd'hui dans les revues Nature , résumant l'esprit du projet : « Nous sommes plus proches que jamais du jour où un diagnostic d'Alzheimer ne sera plus une condamnation à mort, mais seulement si nous continuons à soutenir les chercheurs et à faciliter leur collaboration. »