Un facteur externe transforme un mammifère mâle en femelle pour la première fois

Tous les êtres vivants sont à la fois mâle et femelle depuis six semaines. Bien que notre sexe soit déterminé dès la fécondation de l'ovule par le spermatozoïde, ce n'est qu'un mois et demi plus tard que la programmation biologique s'active pour le développement des testicules ou des ovaires. Les manuels scolaires ont toujours enseigné que ce processus est entièrement dicté par la génétique : les mâles possèdent un chromosome femelle et un chromosome mâle, XY, et les femelles deux chromosomes femelles, XX. Mais ce mercredi, les résultats d'une expérience audacieuse menée sur des souris ont été publiés, démontrant qu'un très faible taux de fer chez la mère peut transformer les mâles en femelles, quel que soit leur patrimoine génétique.

« À notre connaissance, il s'agit de la première démonstration qu'un facteur environnemental puisse influencer la détermination du sexe chez un mammifère », explique à ce journal Makoto Tachibana , biologiste à l'Université d'Osaka au Japon et responsable de la recherche, publiée dans la revue Nature . « L'implication la plus importante de cette découverte », ajoute-t-il, « est que les conditions environnementales et métaboliques influencent des décisions développementales fondamentales que l'on pensait jusqu'à présent strictement déterminées par la génétique. »

Il y a près de quarante ans, l'étude des personnes nées avec des ovaires malgré leur origine génétique masculine ( XY ), et inversement – ​​une maladie génétique rare – a conduit à la découverte du gène Sry . Ce fragment génétique du chromosome Y mâle est principalement responsable de la différenciation sexuelle chez les mammifères. Si le gène est présent, les gonades commencent à former des testicules à six semaines de développement ; sinon, elles se transforment inévitablement en ovaires. Ce processus déclenche également la production d'hormones sexuelles et l'activation d'autres gènes produisant davantage de traits physiques caractéristiques des deux sexes. Tout cela se déroule dans l'environnement hautement protégé de l'utérus, à l'abri des interférences environnementales. À cet égard, les mammifères sont une rareté, car de nombreux animaux déterminent leur sexe en fonction de la température, de la hiérarchie sociale, de la taille ou des parasites qui infectent la mère, comme c'est le cas chez certains reptiles, poissons et insectes .

Les chercheurs ont découvert que si la concentration en fer est réduite de 60 % au niveau cellulaire, le gène testiculaire est désactivé. En reproduisant cette carence en fer chez des souris gestantes de mâles, ils ont observé que six des 39 petits XY étaient nés avec deux ovaires, soit une inversion sexuelle complète. Une autre souris est née intersexuée, avec un ovaire et un testicule. Le même phénomène s'est produit lors d'une autre série d'expériences où ils ont étudié la morphologie d'embryons de mères ayant reçu un médicament séquestrant le fer : cinq mâles sur 72 ont développé des organes sexuels féminins. Bien que ces nombres d'inversions sexuelles puissent paraître faibles, il s'agit d'un effet indéniable sur un mécanisme fondamental du développement, censé être protégé de l'extérieur.

L'étude détaille comment un facteur externe influence finalement la génétique du fœtus. Cela se fait par l'intermédiaire de l'épigénétique , un ensemble de marqueurs chimiques sensibles aux facteurs environnementaux situés sur le génome et qui modifient son fonctionnement. Une carence extrême en fer affecte l'enzyme KDM3A, laquelle modifie une modification chimique qui désactive le gène Sry , responsable de la production testiculaire, juste au moment de la détermination du sexe. Il en résulte des souris génétiquement mâles dotées de deux ovaires qui ont vécu jusqu'à huit semaines en apparence en bonne santé, bien que leur capacité à procréer n'ait pas été étudiée ; chez l'humain, l'inversion sexuelle est souvent responsable d'infertilité.

La carence en fer, qui peut provoquer une anémie , constitue un facteur de risque pour la santé de la mère et du bébé. La carence en fer est généralement bénigne et peut être corrigée seule ou par la consommation d'aliments riches en fer, comme les coques. Dans les cas plus graves, cependant, elle doit être traitée, car elle peut augmenter le risque de fausse couche, la mortalité périnatale et la vulnérabilité du bébé aux infections.

« À ce stade, nous ne savons pas si un processus similaire pourrait se produire chez l'homme », reconnaît Tachibana. Il serait difficile de trouver des taux de fer aussi faibles dans la nature, affirme-t-il. Quoi qu'il en soit, « c'est une question très importante qui mérite d'être étudiée », estime-t-il.

Francisco Javier Barrionuevo , professeur de génétique à l'Université de Grenade, qui n'a pas participé à l'étude, souligne son importance. « Découvrir qu'un phénomène aussi banal que la concentration en fer puisse entraîner le développement d'un embryon de mammifère en tant que femelle est spectaculaire », explique-t-il. Son équipe étudie plusieurs composants biologiques capables d'interférer dans ce processus, dont un découvert très récemment : de minuscules séquences d'ARN sans fonction apparente, mais néanmoins capables de provoquer une inversion sexuelle complète . Cette fois, prévient le biologiste, il s'agit d'un phénomène plus surprenant, car il s'agit d'un élément externe non lié au code génétique. Barrionuevo réitère le mystère évoqué par son collègue japonais. « Un tel phénomène n'a jamais été décrit chez l'homme, comme l'explique l'étude elle-même, mais je pense que cela aurait pu se produire dans des cas de malnutrition extrême et passer inaperçu », ajoute-t-il.

Les biologistes cellulaires Shannon Dupont et Blanche Capel, de l'Université Duke aux États-Unis, saluent cette « impressionnante série d'expériences ». Cette étude « prouve que les modifications du métabolisme dans l'environnement contrôlé de l'utérus féminin peuvent interférer avec la détermination du sexe et le développement testiculaire », écrivent-elles dans un article d'opinion publié parallèlement à l'étude. Les chercheurs soulignent que la carence en fer est un facteur connu qui peut affecter la santé de la mère et du bébé, et potentiellement impacter leur développement neurologique. Suivant cette logique, ils s'interrogent sur d'autres effets plus subtils de la carence en fer, ce qui « ouvre la possibilité que l'alimentation de la mère puisse affecter » à la fois le développement testiculaire et d'autres traits de « masculinité ».