Vanaf 50-jarige leeftijd nemen sommige stamcellen de controle over het bloed over, waardoor de diversiteit in het bloed afneemt en we vatbaarder zijn voor ziektes.

In de lange race tegen het verouderingsproces nemen sommige stamcelklonen in ons lichaam de controle over de bloedproductie over, terwijl andere verdwijnen of achterblijven. Door concurrentie tussen stamcellen verandert en verslechtert ons bloedsysteem naarmate we ouder worden. We verliezen onze diversiteit en worden kwetsbaarder voor ziekten.

Een nieuwe Spaanse studie, vandaag gepubliceerd in het tijdschrift 'Nature' en geleid door onderzoekers van het Institute for Research in Biomedicine (IRB Barcelona) en het Centre for Genomic Regulation (CRG), legt uit hoe, bij zowel mensen als muizen, de leeftijd ons bloedsysteem vormgeeft en hoe een paar stamcellen hun buren in dit proces overtreffen en de controle over de bloedproductie overnemen, wat resulteert in een afname van de diversiteit aan stamcellen en een overwicht van de stamcellen die verband houden met chronische ontstekingen.

"Het verlies aan diversiteit dat met de leeftijd optreedt, houdt verband met negatieve gevolgen", legt onderzoeker Lars Velten uit, groepsleider bij het CRG in Barcelona, ​​die het onderzoek mede leidde. De belangrijkste bijdrage van het onderzoek, dat volgens de auteurs "de leerboeken zal veranderen", is dat deze veranderingen in het bloed vanaf 50-jarige leeftijd waarneembaar zijn en vanaf 60-jarige leeftijd "universeel" worden. Dit betekent dat iedereen ze ervaart.

Deze ontdekking biedt mogelijkheden voor het ontwerpen van nieuwe strategieën om vroege tekenen van ongezonde veroudering te detecteren, lang voordat de symptomen zich manifesteren. Zo dragen we bij aan het voorkomen van ziekten die verband houden met veroudering en bloed, zoals myeloïde leukemie, hart- en vaatziekten en immuunstoornissen . Het opent bovendien de deur voor het ontwerpen van potentiële therapieën om veroudering bij mensen te vertragen, een gebied dat traditioneel vooral gericht is op diermodellen.

«Onze bloedstamcellen concurreren om te overleven. Tijdens de jeugd zorgt deze concurrentie voor een rijk en divers ecosysteem , maar op oudere leeftijd verdwijnt een deel daarvan volledig. Een paar stamcellen nemen het over en werken twee keer zo hard om dit te compenseren. Hierdoor neemt de diversiteit af en wordt de veerkracht van het bloedsysteem verzwakt. Verschillende stamcellen kunnen op verschillende vormen van stress reageren. Als er maar een handvol klonen is, wordt het hele systeem kwetsbaarder. "Hoe meer diversiteit er in een systeem is, hoe gemakkelijker het is om te reageren op veranderingen", legt Velten uit.

Bij jonge mensen zijn er tussen de 50.000 en 200.000 actieve bloedstamcellen, die elke dag 100 tot 200 miljard nieuwe cellen produceren. Het traceren van elk van hen tot hun oorspronkelijke stamcel was tot nu toe alleen mogelijk in diermodellen, waarbij het DNA genetisch gemodificeerd moest worden, "iets dat onhaalbaar en onethisch is bij mensen", aldus de auteurs van het onderzoek.

Daarom richtte het team zich op epimutaties : veranderingen in chemische markeringen (methyleringen) die zich aan het DNA hechten en de cel vertellen welke genen geactiveerd of uitgeschakeld moeten worden. Wanneer een stamcel zich deelt, worden deze markeringen gekopieerd naar dochtercellen, waardoor een permanente 'barcode' achterblijft. Deze kunnen onderzoekers lezen om de stamboom van de cel te reconstrueren.

«Onze cellen dragen genetische veranderingen met zich mee die ons allemaal tot unieke individuen maken. Maar ieder individu draagt ​​ook een mozaïek van genetische en epigenetische veranderingen met zich mee. Deze veranderingen worden binnen elke celfamilie overgeërfd. Hoewel ze uiteindelijk verschillende functies vervullen, delen ze wel de kenmerken die ze verbinden met een gemeenschappelijke voorouderlijke stamcel. "We zijn er eindelijk in geslaagd de epigenetische stamboom te construeren door de informatie die rechtstreeks in het DNA van elke cel staat geschreven te lezen", aldus Alejo Rodríguez-Fraticelli, ICREA-onderzoeker bij IRB Barcelona en medeauteur van de studie.

"Met dit nieuwe hulpmiddel kunnen we de achternaam van de cel achterhalen, wat voor soort cel het is, of de cel zich heeft uitgebreid en wat de cel doet", aldus de onderzoeker. "Als we begrijpen waarom sommige cellijnen zich uitbreiden en andere niet, kunnen we deze uitbreidingen in de toekomst misschien voorkomen of de uitbreiding van sommige klonen gelijkmatiger maken, wat de gezonde levensduur kan verbeteren", legt Rodríguez-Fraticelli uit.

Om deze uitdaging aan te pakken, hebben onderzoekers een techniek ontwikkeld genaamd 'EPI-Clone' , die deze methyleringsbarcodes in elke cel leest. "DNA-methylering werkt als een binaire code: elke plek in het genoom is óf gemethyleerd óf niet, zoals een 1 of een 0", legt Michael Scherer uit, bioinformaticus en mede-eerste auteur van het artikel bij het CRG, nu groepsleider bij het Duitse Kankeronderzoekscentrum (DKFZ). Deze simpele aan/uit -informatie kan worden omgezet in een natuurlijke barcode, die elke stamcel doorgeeft aan zijn nakomelingen. Vijf jaar geleden had ik dit niet voor mogelijk gehouden met een resolutie van één enkele cel, in tienduizenden cellen. "Het is een enorme sprong voorwaarts in de technologie", voegt hij eraan toe.

In jong bloed dragen duizenden verschillende stamcellen bij aan een rijke en diverse groep rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes. Uit onderzoek van 'EPI-Clone' bleek echter dat bij oude muizen maar liefst 70% van de bloedstamcellen toebehoorde aan slechts enkele tientallen grote klonen . Bij mensen is de situatie vergelijkbaar. Uit het onderzoek bleek dat vanaf 50-jarige leeftijd veel bloedstamcellen beginnen te verdwijnen en dat grotere klonen de overhand nemen. Vanaf 60 jaar wordt de verandering nog duidelijker.

"De verschuiving van diversiteit naar de dominantie van een paar mensen is niet willekeurig, maar verloopt volgens een vast patroon", aldus dr. Indranil Singh , mede-eerste auteur en onderzoeker bij IRB Barcelona, ​​​​momenteel verbonden aan het Broad Institute van Harvard en MIT. "Op je 50e zie je het al gebeuren, en na je 60e lijkt het bijna onvermijdelijk."

Uit het onderzoek bleek ook dat sommige grote klonen mutaties bevatten die verband houden met klonale hematopoëse , een proces waarbij sommige bloedstamcellen mutaties ondergaan waardoor ze sneller kunnen groeien en zich kunnen vermenigvuldigen dan andere. Het fenomeen komt vaker voor met de leeftijd en vergroot aantoonbaar het risico op hartziekten, beroertes en leukemie . Veel van de dominante klonen die door EPI-Clone werden geïdentificeerd, hadden echter geen bekende mutaties. Dit suggereert dat klonale expansie een algemeen kenmerk is van bloedveroudering, en niet alleen een teken van kankerrisico. «Het onderzoek dat tot nu toe is uitgevoerd, was gebaseerd op mutaties in kankergenen, wat bekend staat als 'pre-kanker'; "Ons werk suggereert echter dat dit proces universeel is, althans in het bloed", benadrukken de auteurs van de studie.

"Dit betekent", voegen ze toe, "dat artsen in de toekomst op een dag het klonale gedrag zelf zouden kunnen evalueren voor vroege detectie. Zo zouden ze de veroudering van de bloedstamcellen van een persoon kunnen monitoren, jaren voordat er een ziekte ontstaat." Mensen met een sneller verlies aan diversiteit of een snelle uitbreiding van risico-klonen kunnen in aanmerking komen voor preventieve zorg.

Uit het onderzoek bleek ook dat bij zowel mensen als oudere muizen veel van de dominante klonen een voorkeur vertonen voor het produceren van myeloïde cellen . Dit zijn immuuncellen die verband houden met chronische ontstekingen. Uit eerdere onderzoeken bij muizen is gebleken dat het selectief verwijderen van myeloïde stamcellen de productie van infectiebestrijdende lymfocyten kan verhogen en de immuunreacties kan verbeteren.

Om antiverouderingstherapieën bij mensen te kunnen bestuderen, moeten onderzoekers echter eerst vaststellen welke klonen problematisch zijn. Ze geven toe dat dit "tot nu toe niet mogelijk is geweest" en dat het met hun techniek ook niet haalbaar is.

"We hebben alleen maar laten zien wat mogelijk is", concludeert Rodriguez-Fraticelli . "Het doel is nu om EPI-Clone te verfijnen, zodat het klinische onderzoeksinspanningen kan stimuleren." Een van de huidige uitdagingen is dan ook om de kosten van de techniek te verlagen, zodat deze kan worden ingezet voor bevolkingsonderzoek en om de bevolking te beschermen tegen ziekten die verband houden met veroudering. "De kosten liggen momenteel rond de 5.000 euro per patiënt", benadrukken de onderzoekers. Ze denken dat het haalbaar is dat alles wat ze ontdekken binnen tien jaar de kliniek zal bereiken.

Het onderzoek heeft financiering ontvangen van de Spaanse Vereniging tegen Kanker , CRIS against cancer, de European Research Council (ERC), de European Hematology Association , de La Caixa Foundation , het Spaanse Ministerie van Wetenschap en Technologie en de Generalitat van Catalonië .