Zijn deze twee kankermedicijnen in staat om Alzheimer te bestrijden?

Wetenschappers van de UC San Francisco en Gladstone Institutes hebben twee kankermedicijnen geïdentificeerd die veelbelovend zijn in het terugdraaien van de veranderingen die in de hersenen optreden tijdens de ziekte van Alzheimer , en die mogelijk de symptomen ervan kunnen vertragen of zelfs terugdraaien. De bevindingen werden maandag gepubliceerd in het tijdschrift Cell.

De studie analyseerde eerst hoe de ziekte van Alzheimer de genexpressie in individuele hersencellen veranderde. Vervolgens zochten onderzoekers naar medicijnen die al waren goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en die tegenovergestelde veranderingen in de genexpressie veroorzaken.

Ze waren specifiek op zoek naar medicijnen die de veranderingen in genexpressie in neuronen en andere soorten hersencellen, gliacellen genaamd, konden terugdraaien . Deze cellen zijn allemaal beschadigd of veranderd bij de ziekte van Alzheimer.

Vervolgens analyseerden onderzoekers miljoenen elektronische medische dossiers en toonden aan dat patiënten die sommige van deze medicijnen slikten als onderdeel van hun behandeling voor andere aandoeningen, minder kans hadden om deze neurodegeneratieve ziekte te ontwikkelen.

Toen ze een combinatie van de twee belangrijkste medicijnen (beide antikanker) testten in een muizenmodel voor de ziekte van Alzheimer, vertraagden ze de hersendegeneratie bij de muizen en herstelden zelfs hun vermogen om zich iets te herinneren .

"De ziekte van Alzheimer brengt complexe veranderingen in de hersenen met zich mee, waardoor het moeilijk is om de ziekte te bestuderen en te behandelen. Onze computationele tools hebben echter de mogelijkheid geopend om deze complexiteit direct aan te pakken", aldus Marina Sirota, PhD, interim-directeur van het UCSF Bakar Computational Health Sciences Institute, hoogleraar kindergeneeskunde en co-senior auteur van het artikel. "We zijn verheugd dat onze computationele aanpak ons heeft geleid tot een potentiële combinatietherapie voor Alzheimer, gebaseerd op bestaande, door de FDA goedgekeurde medicijnen."

De ziekte van Alzheimer treft 7 miljoen mensen in de Verenigde Staten. In Spanje leven ongeveer 800.000 mensen met de ziekte en worden er jaarlijks ongeveer 40.000 nieuwe gevallen vastgesteld. De ziekte veroorzaakt een aanhoudende achteruitgang van cognitie, leervermogen en geheugen. Tientallen jaren van onderzoek hebben echter slechts twee door de FDA goedgekeurde medicijnen opgeleverd, die deze achteruitgang niet significant kunnen vertragen.

"De ziekte van Alzheimer is waarschijnlijk het gevolg van talrijke veranderingen in vele genen en eiwitten die gezamenlijk de gezondheid van de hersenen verstoren. Dit vormt een uitdaging voor de ontwikkeling van behandelingen, aangezien traditioneel één medicijn is ontwikkeld voor één gen of eiwit dat de ziekte veroorzaakt", aldus Yadong Huang, PhD, hoofdonderzoeker en directeur van het Center for Translational Advancement in Gladstone, hoogleraar neurologie en pathologie aan de UCSF en co-senior auteur van het artikel.

Het team verzamelde openbaar beschikbare gegevens uit drie hersenonderzoeken naar Alzheimer, waarbij de genexpressie in hersencellen van overleden donoren met en zonder de aandoening werd gemeten. Ze gebruikten deze gegevens om genexpressiekenmerken voor de ziekte van Alzheimer in neuronen en glia te genereren.

De onderzoekers vergeleken deze signaturen met die in de Connectivity Map, een database met testresultaten van de effecten van duizenden medicijnen op de genexpressie in menselijke cellen.

Van de 1300 geneesmiddelen keerden er 86 de genexpressie die kenmerkend is voor de ziekte van Alzheimer in één celtype om, en 25 keerden deze om in meerdere hersenceltypen. Slechts 10 hiervan waren echter tot nu toe door de FDA goedgekeurd voor gebruik bij mensen.

De groep onderzocht gegevens in het UC Health Data Warehouse, waarin geanonimiseerde gezondheidsinformatie van 1,4 miljoen mensen ouder dan 65 jaar is opgeslagen. Daaruit bleek dat verschillende van deze medicijnen het risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer op de lange termijn leken te verlagen .

"Dankzij al deze bestaande databronnen zijn we van 1300 medicijnen naar 86, naar 10, naar slechts 5 gegaan", aldus Yaqiao Li, PhD, een voormalig UCSF-student in het lab van Sirota en nu postdoctoraal onderzoeker in Huangs lab in Gladstone en hoofdauteur van het artikel. "Met name de rijkdom aan gegevens die in alle UC Health-centra zijn verzameld, stelde ons in staat om direct de meest veelbelovende medicijnen te identificeren. Het is als een gesimuleerde klinische studie", concludeert hij.

Li, Huang en Sirota selecteerden twee kankermedicijnen uit de vijf beste kandidaten voor laboratoriumonderzoek. Ze voorspelden dat één medicijn, letrozol , Alzheimer in neuronen zou genezen; en een ander, irinotecan , zou helpen bij glia. Letrozol wordt vaak gebruikt voor de behandeling van borstkanker ; irinotecan wordt gebruikt voor de behandeling van darm- en longkanker .

Het team gebruikte een muizenmodel van agressieve Alzheimer met meerdere geassocieerde mutaties. Naarmate de muizen ouder werden, vertoonden ze Alzheimer-achtige symptomen en werden ze behandeld met een of beide medicijnen.

De combinatie van beide kankerbehandelingen draaide meerdere aspecten van Alzheimer in het diermodel terug, ontmantelde genexpressiehandtekeningen in neuronen en glia die waren ontstaan tijdens de progressie van de ziekte, verminderde de vorming van giftige eiwitklonten en hersendegeneratie en, nog belangrijker, herstelde het geheugen .

"Het is erg spannend om de validatie van de computergegevens te zien in een veelgebruikt muismodel voor Alzheimer", aldus Huang. Hij hoopt dat het onderzoek binnenkort zal worden voortgezet in een klinische studie, zodat het team de combinatietherapie direct kan testen bij Alzheimerpatiënten.

"Als volledig onafhankelijke databronnen, zoals data over de expressie van individuele cellen en klinische geschiedenis, ons naar dezelfde behandelpaden en dezelfde medicijnen leiden en vervolgens Alzheimer in een genetisch model oplossen, dan zijn we misschien op de goede weg. We hopen dat dit snel kan leiden tot een praktische oplossing voor miljoenen Alzheimerpatiënten", concludeert Sirota.