Badania nad terapią genową w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów

Reumatoidalne zapalenie stawów jest autoimmunologiczną chorobą zapalną, która występuje około trzy razy częściej u kobiet niż u mężczyzn. Choroba ta atakuje głównie stawy, które zazwyczaj stają się opuchnięte i bolesne. Jest to przewlekła choroba, na którą nie ma skutecznego lekarstwa. Obecnie dostępne terapie mają na celu zmniejszenie stanu zapalnego i wynikających z niego objawów, a tym samym poprawę jakości życia pacjentów. Prowadzone są jednak badania nad kilkoma rodzajami terapii genowych, których celem jest przeciwdziałanie mechanizmom autoimmunologicznym, czyli tym, w których układ odpornościowy atakuje tkanki stawowe będące przyczyną choroby.

Liczby dotyczące reumatoidalnego zapalenia stawów

Według danych Istituto Superiore di Sanità, zaktualizowanych na luty 2023 r., szacuje się, że we Włoszech na reumatoidalne zapalenie stawów cierpi od 200 000 do 300 000 osób, co stanowi około 0,5% populacji. Choroba może ujawnić się w każdym wieku, jednak najczęściej występuje między 40. a 60. rokiem życia. Przebieg choroby jest bardzo różny u poszczególnych osób, jednak bardzo często występują w niej naprzemienne fazy ostre i okresy, w których objawy prawie nie występują. Oprócz stawów, reumatoidalne zapalenie stawów może również wpływać na różne narządy wewnętrzne, powodując stany zapalne, na przykład, błony otaczającej serce (zapalenie osierdzia), naczyń krwionośnych (zapalenie naczyń), błony płuc (zapalenie opłucnej), a także gruczołów łzowych i ślinowych.

Terapie już stosowane w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów

Obecne metody leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów mają na celu zmniejszenie stanu zapalnego, aby ograniczyć uszkodzenia stawów i związaną z nimi niepełnosprawność. Obecnie istnieją dwie główne kategorie leków: leki objawowe i leki modyfikujące przebieg choroby. Do pierwszej grupy zaliczają się niesteroidowe leki przeciwzapalne (takie jak ketoprofen, ibuprofen itp.) i kortykosteroidy.

Drugą kategorię stanowią tzw. leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARD), spośród których metotreksat jest jednym z najszerzej stosowanych. Są to leki, które zazwyczaj pozwalają znacząco złagodzić objawy i poprawić funkcjonalność stawów, choć zanim ich skuteczność będzie widoczna, może minąć kilka miesięcy. Ponadto mogą powodować działania niepożądane, takie jak biegunka, utrata apetytu, ból głowy i mogą wpływać na funkcjonowanie wątroby.

Wreszcie w ostatnich latach pojawiły się tzw. leki biologiczne, które oddziałują na konkretne komórki układu odpornościowego. Stosuje się je zazwyczaj w przypadku, gdy tradycyjne leki nie są skuteczne, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami.

Obiecujące możliwości terapii genowych

Jak podano w artykule Medscape podsumowującym ten front badawczy – uważany wciąż za raczkujący i całkowicie eksperymentalny – kilka terapii genowych reumatoidalnego zapalenia stawów badanych w Stanach Zjednoczonych opiera się na technice edycji genów Crispr/Cas9. Ogólnie rzecz biorąc, jest to system umożliwiający modyfikację genomu komórki poprzez przecięcie DNA w określonej sekwencji, w celu wyeliminowania lub zastąpienia określonego fragmentu.

Przykładem zastosowania tej techniki w kontekście reumatoidalnego zapalenia stawów jest terapia mająca na celu modyfikację allelu genu Hla-Drb1, który zwiększa ryzyko wystąpienia cięższej postaci choroby. W praktyce, jak wyjaśnia Medscape , który przeprowadził wywiad z jednym z naukowców biorących udział w projekcie, będzie to polegało na pobraniu komórek macierzystych ze szpiku kostnego chorych pacjentów, zmodyfikowaniu danego allelu za pomocą Crispr/Cas9, a następnie ponownym podaniu zmodyfikowanych komórek temu samemu pacjentowi. Te ostatnie, dojrzewając i specjalizując się, powinny następnie wytworzyć komórki układu odpornościowego, które nie będą reagowały na siebie i będą powoli zastępować te niezmodyfikowane. Pierwsze badanie kliniczne mogłoby się rozpocząć już w przyszłym roku.

Innym przykładem jest zastosowanie Crispr/Cas9 w celu stworzenia komórek zdolnych do wykrywania poziomów cytokin prozapalnych produkowanych przez organizm w celu uruchomienia proporcjonalnego uwalniania cząsteczek przeciwdziałających stanowi zapalnemu. Komórki te, umieszczone następnie na specjalnej chrząstce i wszczepione, staną się rodzajem wewnętrznego „termometru” zdolnego do aktywowania reakcji terapeutycznej tylko w niezbędnym zakresie i wtedy, gdy będzie to faktycznie potrzebne. W tym przypadku podejście to jest badane na modelach zwierzęcych i jest faktycznie przeznaczone do leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów – choroby, która nie ma charakteru autoimmunologicznego, a zatem różni się od reumatoidalnego zapalenia stawów, z którym jednak łączy ją aspekt zapalny, jak wyjaśniają autorzy badania.

Najnowsze badania dotyczące stosowania leku w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i choroby zwyrodnieniowej stawów jeszcze bardziej poszerzają zakres badań w dziedzinie zaawansowanych terapii reumatologicznych. Niedawno przeprowadzono na przykład eksperymentalne badania nad zastosowaniem terapii komórkami CAR-T w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego u dorosłych i niektórych dzieci.