A descoberta do papel essencial do lítio no Alzheimer abre um caminho promissor para o tratamento da doença.

A deficiência de lítio é uma possível causa do Alzheimer, sugere um estudo crucial que fornece uma nova teoria sobre a doença e uma nova estratégia de tratamento. Os autores, da Universidade de Harvard (EUA), demonstraram que o lítio, um elemento químico metálico raro na crosta terrestre, desempenha um papel essencial na função cerebral. Os pesquisadores também observaram que a administração de um sal, orotato de lítio, a camundongos previne a perda de memória e as alterações patológicas características da demência . Os signatários pedem aos cidadãos que não tomem suplementos por conta própria, pois podem ser extremamente perigosos, mas pedem o lançamento de ensaios clínicos para investigar o efeito do orotato de lítio em humanos. Seus resultados foram publicados nesta quarta-feira na revista Nature , uma das publicações científicas mais prestigiadas do mundo.

O líder da pesquisa Bruce Yankner compara o Alzheimer a um campo de batalha caótico, coberto de cadáveres após uma guerra. Há tanta destruição que é difícil saber como tudo começou. O próprio Yankner descobriu em 1990 que uma proteína depositada no cérebro de pessoas com Alzheimer, chamada beta amiloide , pode causar degeneração neuronal. Outra proteína, chamada tau, forma emaranhados dentro das células cerebrais desses pacientes. E a ativação das células imunológicas mantém a neuroinflamação crônica que danifica os neurônios e deteriora suas conexões. O campo de batalha no cérebro é tão confuso que, mais de um século após a descoberta da doença em uma mulher alemã com perda de memória, a comunidade científica ainda não entende como o Alzheimer surge. "A deficiência de lítio é a falha na comunicação que leva à guerra", explica Yankner ao EL PAÍS.

A equipe de Harvard queria lançar luz sobre o possível papel de cerca de trinta elementos químicos metálicos, como ferro e cobre, no enigmático processo que leva ao Alzheimer. Os pesquisadores analisaram amostras humanas armazenadas no Banco de Cérebros da Rush University, em Chicago, uma coleção de doações de milhares de indivíduos saudáveis ou em vários estágios de declínio cognitivo. Após medir os mínimos traços desses metais com precisão sem precedentes, o grupo descobriu que apenas os níveis de lítio diminuíram drasticamente à medida que o Alzheimer progredia. A descoberta foi consistente com estudos anteriores que observaram um fato surpreendente: beber água com maiores quantidades de lítio está associado a uma menor incidência de demência na população. Na Dinamarca, esse efeito foi observado em uma análise de 800.000 pessoas em 2017.

O grupo de Yankner explica que depósitos característicos da proteína beta amiloide se ligam ao lítio e o sequestram, impedindo sua função natural no cérebro. Essa queda nos níveis do metal afeta todas as células cerebrais essenciais, enfatiza o neurologista. "A deficiência de lítio é um possível mecanismo comum para a degeneração multissistêmica do cérebro que leva à demência", observa. A descoberta é importante, enfatizou a Universidade Harvard em um comunicado . "A ideia de que a deficiência de lítio pode ser uma causa do Alzheimer é nova e sugere uma abordagem terapêutica diferente", conclui Yankner.

O papel do lítio como estabilizador de humor é bem conhecido — já era um ingrediente da receita original do popular refrigerante americano 7UP há um século — e é usado como tratamento para pessoas com transtorno bipolar, depressão ou esquizofrenia. O medicamento mais comum é o carbonato de lítio, uma substância tóxica que pode causar insuficiência renal e convulsões. A equipe de Yankner descobriu que outro composto, o orotato de lítio, é eficaz em um milésimo da dose usual e não fica preso nos depósitos da proteína beta amiloide. Esse sal — composto por cinco átomos de carbono, três átomos de hidrogênio, um átomo de lítio, dois átomos de nitrogênio e quatro átomos de oxigênio (C₅H₃LiN₂O₄) — previne alterações patológicas e perda de memória tanto em camundongos que envelhecem naturalmente quanto naqueles geneticamente modificados para imitar os efeitos do Alzheimer, de acordo com experimentos conduzidos em Harvard.

“Como neurocientista, é fascinante explorar as funções do lítio no cérebro. Nossa análise genética sugere que o lítio afeta todos os principais tipos de células cerebrais. Suspeito que mal arranhamos a superfície”, diz Yankner, que continua a pesquisa para abrir caminho para futuros ensaios clínicos com orotato de lítio em humanos.

A ideia de que a deficiência de lítio pode ser uma causa do Alzheimer é nova e sugere uma abordagem terapêutica diferente.

Bruce Yankner, neurocientista de Harvard

Um estudo espanhol, liderado pelos biólogos Javier Vitorica e Antonia Gutiérrez , mostrou em 2013 que o carbonato de lítio retardou a progressão do Alzheimer em camundongos transgênicos e melhorou sua memória. Vitorica enfatiza que a equipe de Harvard optou por um composto aparentemente menos tóxico, mas insiste que ninguém deve tomá-lo por conta própria. "O lítio é muito perigoso; a dose deve ser cuidadosamente controlada", alerta o pesquisador, professor da Universidade de Sevilha. Vitorica aplaude o novo estudo, mas permanece cauteloso até que esses resultados encorajadores sejam confirmados em testes em humanos. "Não será o medicamento que curará o Alzheimer, mas poderá atenuar seus sintomas", opina.

Sua colega Antonia Gutiérrez destaca que o estudo de Harvard estabeleceu uma relação entre a deficiência de lítio e a ativação de um estado pró-inflamatório na microglia , as células imunológicas do cérebro descobertas em 1918 pelo neurocientista espanhol Pío del Río Hortega . A disfunção dessas células as impede de remover depósitos nocivos da proteína beta amiloide, o que, por sua vez, faria com que o processo neurodegenerativo progredisse por meio da inflamação, do acúmulo de emaranhados de proteína tau e da perda de conexões entre os neurônios. "Os resultados deste estudo apoiam a ideia de que o lítio poderia ser um modulador do estado microglial e, dessa perspectiva, abrir um caminho para modular a progressão da doença", comemora a bióloga, professora da Universidade de Málaga.

Gutiérrez, no entanto, é cética quanto à possibilidade de a deficiência de lítio ser uma causa do Alzheimer. "A sugestão de que o lítio seja um fator-chave na origem da doença é um tanto especulativa. O trabalho não determina se a deficiência de lítio é uma consequência ou um fator primário da doença", acredita a professora. "A extrapolação dos resultados deste estudo para a patologia humana requer maior respaldo científico. A maioria dos experimentos foi conduzida em modelos animais transgênicos, e a causalidade direta não foi demonstrada em humanos", alerta Gutiérrez. "Se confirmado, o principal desafio seria encontrar uma dose segura e eficaz, já que o lítio pode ter efeitos tóxicos, especialmente em pessoas com função renal comprometida", acrescenta.

O patologista Alberto Rábano dirige o banco de cérebros da Fundação CIEN em Madri, que conta com mais de mil órgãos doados. "A relação entre lítio e Alzheimer tem uma longa história, mas este estudo é realmente novo e importante", afirma. Rábano valoriza particularmente o fato de a equipe de Harvard ter analisado tecido humano post-mortem , pois "isso revela a importância da doação de cérebros". Sua fundação está sempre em busca de doadores , tanto saudáveis quanto portadores de doenças neurológicas ou psiquiátricas.

Rábano destaca que já existem dois tratamentos, o lecanemab e o donanemab , que retardam o declínio cognitivo em pacientes com Alzheimer entre 27% e 35%, mas são muito caros — mais de € 20.000 por paciente por ano — e causam efeitos colaterais graves. O patologista enfatiza que o orotato de lítio proposto pela equipe de Yankner poderia complementar a modesta eficácia dessas duas terapias, caso sua atividade em humanos seja confirmada. "Esta é uma excelente notícia na área do Alzheimer", comemora Rábano.