Décadas depois, os ISRS continuam envoltos em mistério e debate

Em 2006, um novo estudo sobre antidepressivos ganhouas manchetes com seus resultados promissores: dois terços dos participantes que experimentaram vários antidepressivos se recuperaram dos sintomas de depressão em menos de um ano. As descobertas pareciam oferecer esperança às dezenas de milhões de americanos que sofrem de depressão.

Mas Henry Edmund "Ed" Pigott, então psicólogo em consultório particular, não acreditou. Após analisar mais a fundo o estudo — um importante ensaio clínico do Instituto Nacional de Saúde (NIH) que incluiu 4.000 pacientes —, ele se convenceu de que os métodos dos pesquisadores inflaram bastante os resultados, quase dobrando-os. Em outras palavras, os medicamentos podem funcionar, mas não para tantas pessoas quanto o estudo sugeria.

"Assim que comecei a trabalhar nisso, pensei: 'Ok, isso realmente precisa ser exposto'", disse Pigott, agora aposentado. Sua suspeita desencadeou uma busca de duas décadas para obter uma revisão ou retratação dos autores do estudo do NIH, cujo trabalho havia recebido US$ 35 milhões em financiamento federal. Em 2023, Pigott e colegas publicaram uma reanálise dos dados do NIH no BMJ Open, descobrindo que as taxas de remissão do estudo original eram aproximadamente metade das relatadas.

Pigott não é contra o uso indiscriminado de antidepressivos — ele disse que só quer que os pacientes entendam todos os riscos e benefícios. E muitos especialistas e médicos enfatizam que os antidepressivos são medicamentos que salvam vidas. David Matuskey, psiquiatra e professor associado da Universidade de Yale, os descreveu como ferramentas vitais para ajudar pacientes em extrema necessidade: "É uma ferramenta perfeita? Não, mas é importante."

Os medicamentos são amplamente prescritos nos Estados Unidos. Cerca de 13% dos adultos americanos tomam regularmente um antidepressivo, segundo dados de 2020, sendo os mais comuns os ISRS — inibidores seletivos da recaptação da serotonina — assim chamados porque atuam elevando os níveis gerais de serotonina, um neurotransmissor, no cérebro.

Ainda assim, permanecem dúvidas sobre como exatamente os antidepressivos aliviam os sintomas da depressão, que podem incluir sentimentos persistentes de desesperança, baixa energia e pensamentos suicidas. Nos últimos anos, os medicamentos também têm sido criticados por potenciais efeitos colaterais , como perda de libido e tontura, enquanto alguns pacientes apresentam efeitos de abstinência ao interromper o uso.

Entre os críticos mais veementes está Robert F. Kennedy Jr., que fez inúmeras declarações sobre a prescrição excessiva de antidepressivos, especialmente entre crianças. Os defensores agora temem que a influência de Kennedy como secretário do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA possa limitar o acesso dos pacientes aos ISRS. Em um decreto assinado em fevereiro, o presidente Donald J. Trump criou a Comissão Make America Healthy Again, que, entre outras diretrizes, "avaliaria a prevalência e a ameaça representada pela prescrição de inibidores seletivos da recaptação da serotonina", juntamente com estabilizadores de humor e outros medicamentos.

“Estes não são medicamentos inofensivos. Eles têm potencial para benefícios e malefícios. É preciso ponderar esses riscos.”

A Associação Psiquiátrica Americana, a Rede Nacional de Centros de Depressão e outras organizações responderam : a segurança e a eficácia dos antidepressivos foram claramente comprovadas por meio de décadas de estudos rigorosos, escreveram. Expressaram ainda preocupação de que a Comissão MAHA, injustamente, "coloque dúvidas sobre esta pesquisa".

Mas outros pesquisadores admitem que algum grau de dúvida, ou pelo menos incerteza, persegue os ISRSs há décadas — não apenas em termos de seus potenciais benefícios e efeitos colaterais, mas também de seu mecanismo básico de ação. Rifaat El-Mallakh, que lidera o Programa de Pesquisa em Transtornos do Humor no Centro de Depressão da Universidade de Louisville, afirmou que, embora muitos médicos acreditem que os antidepressivos ajudem seus pacientes, "ninguém jamais ficou satisfeito com sua eficácia".

Para Pigott, isso significa que mais e melhores pesquisas são necessárias — finalmente.

"Esses medicamentos não são inofensivos. Eles têm potencial para benefícios e malefícios", disse Pigott. "É preciso ponderar esses riscos."

Até a década de 1950, havia poucas opções farmacêuticas disponíveis para tratar a depressão. Na época, as teorias psicanalíticas de Freud e outros, que enfatizavam o papel da mente inconsciente , eram dominantes, mas alguns clínicos estavam desenvolvendo categorizações médicas de condições mentais, e procedimentos como eletroconvulsoterapia e lobotomia apontavam para remédios somáticos — aqueles focados no corpo físico em vez da psicologia ou das emoções.

Os primeiros medicamentos foram descobertos um tanto por acidente. Um deles, a iproniazida , estava sendo usado para tratar tuberculose quando os médicos perceberam que ajudava a melhorar o humor dos pacientes. Foi prescrito off-label como antidepressivo por apenas alguns anos, antes que os pesquisadores percebessem que poderia causar danos graves ao fígado.

Mais descobertas farmacológicas se seguiram, incluindo os primeiros antidepressivos tricíclicos — medicamentos que reduzem a absorção de neurotransmissores chamados catecolaminas. Mas os efeitos adversos variaram de visão turva e boca seca a desfechos mais graves. Adultos poderiam sofrer uma overdose fatal se tomassem um suprimento para duas semanas de uma só vez, disse Siegfried Kasper, professor emérito de psiquiatria da Universidade Médica de Viena, na Áustria. Se uma criança encontrasse o remédio dos pais e tomasse uma única dose diária, poderia morrer.

Por que, depois de quase 40 anos de existência e com amplo apoio entre psiquiatras, os benefícios e riscos, a eficácia e até mesmo o mecanismo de função dos ISRSs ainda são tão debatidos?

À medida que os médicos começaram a prescrever esses medicamentos aos pacientes na década de 1960, duas visões sobre a bioquímica cerebral se uniram para oferecer novos modelos para a depressão. Uma delas foi idealizada por Joseph J. Schildkraut, um pesquisador do Brooklyn que passou a maior parte de sua carreira na Universidade Harvard e no Centro de Saúde Mental de Massachusetts. Schildkraut inicialmente planejava se tornar psicanalista, mas concluiu o treinamento assim que os antidepressivos tricíclicos começaram a ser usados. Ele começou a explorar o papel da farmacologia no tratamento da depressão e, em 1965, publicou umartigo seminal postulando que a depressão surgia devido a baixos níveis de certos neuroquímicos, destacando o papel de um deles, a norepinefrina. De acordo com um psiquiatra e historiador da área, David Healy, o artigo de Schildkraut "definiu a era psicofarmacológica".

Na mesma época, um psiquiatra chamado Alec Coppen estava trabalhando no Reino Unido. Ele era uma figura menos carismática, de acordo com Kasper, que era um jovem pesquisador na época. "Alec Coppen não se comunicava muito bem", disse ele. "Ele era um cara inteligente, mas Schildkraut era um excelente comunicador." Coppen estava interessado em transtornos de humor e estudou o efeito do lítio na depressão maior e no transtorno bipolar, e o papel do desequilíbrio da serotonina como causa da depressão. Seu artigo de 1967, intitulado "A Bioquímica dos Transtornos Afetivos", revisou estudos de reserpina, iproniazida e outras drogas recentemente descobertas, e propôs que baixos níveis de um neurotransmissor diferente, a serotonina, poderiam estar subjacentes à doença depressiva.

Essa ideia ganhou força na indústria farmacêutica, que começou a procurar uma pílula que pudesse resolver o desequilíbrio químico.

Demorou mais 20 anos para que um deles chegasse ao mercado americano: o primeiro ISRS, o Prozac. Os psiquiatras estavam entusiasmados. Os pacientes toleravam doses mais altas do que os medicamentos anteriores; uma overdose fatal representava um risco muito menor. Os ISRS tinham outros efeitos colaterais mais leves, mas, na época, disse Kasper, sua chegada foi "uma grande revolução". (Outros ISRS tornaram-se disponíveis desde então, incluindo Zoloft, Paxil, Celexa e Lexapro.)

David T. Wong, que ajudou a desenvolver o Prozac na empresa farmacêutica Eli Lilly, descreveu o profundo efeito desse desenvolvimento em um relato coautorado publicado na Nature Reviews : “Numerosas vidas foram salvas do suicídio pelo uso generalizado desses medicamentos, assim como muitos relacionamentos foram restaurados e carreiras salvas.”

Wong e seus colegas explicaram que a ideia da necessidade de aumentar os níveis de serotonina ajudou a reduzir o estigma em torno da depressão. "Ter uma justificativa biológica subjacente para um tratamento — ou seja, a modulação da função serotoninérgica — também ajudou a melhorar a compreensão pública sobre o papel dos profissionais de saúde mental", escreveram, "pois forneceu uma base clara para discutir a biologia de um transtorno psiquiátrico".

E esses medicamentos realmente ajudaram as pessoas, disse El-Mallakh, que testemunhou sua introdução em primeira mão enquanto trabalhava na área na década de 1990 e ainda valoriza seu papel hoje. Os ISRS não eram mais eficazes que os tricíclicos, mas "tinham menos efeitos colaterais e eram geralmente mais seguros", disse ele à Undark.

Pessoas que tomam antidepressivos frequentemente atestam sua eficácia. Maura Kelly, escritora que descreveu sua experiência com antidepressivos na revista The Atlantic, disse à Undark por e-mail que os medicamentos a ajudaram a sentir menos desespero e a reconstruir muitos aspectos de sua vida. Mas levou quase duas décadas para receber um diagnóstico e tratamento precisos, e para encontrar a medicação certa. A depressão "realmente virou minha vida de cabeça para baixo e, se eu não tivesse feito tratamento, teria me matado — pensei muito em suicídio", escreveu ela. "Só consigo imaginar como é difícil para pessoas que não têm uma educação sólida, que não têm a confiança, a segurança ou a linguagem para pressionar os médicos a ajudá-las."

Hannah Gurholt, uma estudante de pós-graduação de 26 anos, escreveu um ensaio na revista Science descrevendo como os antidepressivos acalmaram sua ansiedade. "Não ter pensamentos acelerados e conseguir dormir a noite toda é uma grande vitória para mim", disse ela à Undark.

E os psiquiatras enfatizam que a pesquisa corrobora essas experiências. Entre a gama de estudos científicos que demonstraram que os ISRS melhoram a saúde mental das pessoas, tanto em ambientes reais quanto laboratoriais, está o projeto financiado pelo NIH que Pigott encontrou em seu jornal matutino. Apelidado de STAR*D — de “Alternativas de Tratamento Sequenciadas para Aliviar a Depressão” —, ele foi descrito pelo NIH como o “maior e mais longo estudo já realizado para avaliar o tratamento da depressão”. Ao desenvolver seu protocolo, os pesquisadores buscaram simular condições do mundo real e incluíram pacientes que apresentavam outras doenças além da depressão. Em um resumo para médicos, eles também ofereceram orientações que os médicos poderiam seguir caso um paciente não se recuperasse inicialmente.

O projeto estabeleceu uma abordagem de quatro estágios, resumida em um artigo de 2006 dando uma visão geral das descobertas. No nível um, os pacientes receberam citalopram, um ISRS também conhecido sob o nome comercial Celexa ; cerca de 37% dos pacientes se recuperaram após seis semanas e meia. Aqueles que não passaram para o nível dois, onde enfrentaram sete opções de tratamento, incluindo continuar com Celexa e adicionar um de uma gama de antidepressivos, mudar para outro medicamento ou mudar para terapia cognitiva (embora apenas um pequeno número tenha escolhido a opção de psicoterapia); aqui, cerca de 30% desses pacientes melhoraram. Aqueles que não passaram para o nível três. Esses pacientes mudariam para outros tipos de antidepressivos, incluindo tricíclicos, ou poderiam complementar o tratamento com lítio ou o hormônio tireoidiano Cytomel; perto de 14% experimentaram remissão de seus sintomas de depressão.

Pacientes que continuaram a apresentar sintomas depressivos foram considerados altamente resistentes ao tratamento e progrediram para o nível quatro, no qual os pesquisadores ofereceram tratamentos mais agressivos. Apenas 13% desses pacientes apresentaram melhora no estágio final.

Não houve um braço placebo porque os tratamentos em análise já eram conhecidos por sua eficácia, disse Michael Thase, um dos pesquisadores envolvidos no STAR*D. A questão da pesquisa era estudar a eficácia relativa de diferentes regimes após o fracasso de um primeiro tratamento.

Mas, cumulativamente, a taxa de remissão foi de 67%.

Essa descoberta tem sido regularmente citada por cientistas e pela mídia desde então. Pigott observou que, em 2009 , o então diretor do Instituto Nacional de Saúde Mental, Thomas Insel, escreveu que, ao final do estudo de 12 meses, "com até quatro etapas de tratamento, cerca de 70% dos participantes estavam em remissão". No ano passado, o The New York Times afirmou que "quase 70% das pessoas ficaram livres dos sintomas após o quarto antidepressivo". Até maio deste ano, o artigo principal do estudo havia sido citado mais de 1.800 vezes, de acordo com o PubMed.

Esses medicamentos realmente ajudaram as pessoas, disse Rifaat El-Mallakh, que testemunhou sua introdução em primeira mão enquanto trabalhava na área na década de 1990 e ainda valoriza seu papel hoje.

Os pesquisadores, liderados por Augustus Rush, agora professor emérito da Universidade Duke, escreveram em 2008 que o medicamento utilizado não era tão importante quanto a abordagem: administrar doses adequadas de medicamento aos pacientes, monitorar sintomas e efeitos colaterais, ajustar o regime e trocar os medicamentos, se necessário, após um período adequado. Em um artigo resumido com conselhos práticos para médicos, os pesquisadores escreveram que "a depressão pode ser tratada com sucesso por clínicos gerais em condições 'reais'". (Rush recusou uma entrevista com a Undark e, em vez disso, enviou por e-mail duas respostas publicadas anteriormente às críticas do STAR*D.)

O projeto serviu de base para dezenas de publicações e permanece como referência para psiquiatras desde então. Um artigo recente de clínicos americanos que analisaram a depressão em crianças e adolescentes descreveu o STAR*D como um estudo " marco " com adultos com depressão. Uma análise europeia de 2021, que analisou a depressão resistente ao tratamento, referiu-se ao projeto americano como "o maior estudo de tratamento em múltiplas etapas de pacientes com depressão até o momento", que "forneceu insights importantes sobre a falha terapêutica no ambiente clínico".

O STAR*D ainda é mencionado em palestras e materiais educativos sobre depressão, disse John J. Miller, psiquiatra e editor-chefe do Psychiatric Times, um periódico especializado. "Foi um estudo muito caro e envolveu muitos algoritmos diferentes", disse ele à Undark por e-mail. "No cenário atual, não parece que teremos outro 'STAR*D' tão cedo."

Desde o início, os críticos dos antidepressivos apontaram para uma série de potenciais efeitos colaterais, que vão desde a raríssima possibilidade de dano cerebral e aumento do risco de suicídio até efeitos mais comuns, como a perda da libido. Outros questionam a eficácia dos medicamentos. Já em 1999, Irving Kirsch, professor de Harvard, começou a explorar o papel do efeito placebo em estudos com antidepressivos, afirmando que a resposta placebo à medicação era maior do que qualquer efeito farmacológico. Kirsch, coautor do artigo de Pigott de 2023, publicou posteriormente “The Emperor's New Drugs” (As Novas Drogas do Imperador), um artigo e, posteriormente, um livro baseado em dados obtidos da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, que constatou que o impacto dos antidepressivos não era muito maior do que o efeito placebo.

Em 2017, uma equipe de pesquisadores da Dinamarca (que também havia colaborado com Kirsch) concluiu que , em comparação com um placebo, os efeitos colaterais dos ISRSs pareciam superar “quaisquer efeitos benéficos potencialmente pequenos”. Mais recentemente, um pequeno grupo de pesquisadores chamou a atenção para o fato de que as hipóteses nas quais a compreensão desses medicamentos se baseia nunca foram comprovadas.

Antes de Pigott embarcar em seu projeto para reavaliar os dados do STAR*D, ele sabia pouco sobre antidepressivos e não tinha preconceito contra eles, disse ele. (Como psicólogo, ele não prescreve medicamentos.) Nas décadas de 1980 e 1990, ele frequentemente lidava com pacientes suicidas em um serviço de intervenção em crises que havia criado, onde trabalhava com dois psiquiatras que prescreviam os medicamentos regularmente. "Eu tenho amigos psiquiatras, de verdade", disse ele, rindo. "Não sou contra a psiquiatria."

Mas, após identificar o que considerou falhas graves na forma como os autores do STAR*D relataram seus resultados, e após o que descreveu como "muita obsessão", ele elaborou sua reanálise. Nos dois anos seguintes, trabalhou com outros pesquisadores e publicou uma revisão de pesquisas sobre antidepressivos. Em 2011, ele se conectou com Kirsch e, em 2023, o grupo publicou sua reanálise no BMJ Open, uma publicação de medicina geral revisada por pares.

Embora Pigott e seus colegas tenham apontado vários problemas com o estudo, suas principais críticas estavam relacionadas à metodologia. Os pesquisadores observaram que o próprio protocolo do STAR*D propunha o uso de uma escala para avaliar os sintomas, a Escala de Avaliação de Hamilton para Depressão (HRSD ou HAM-D ) como medida primária de desfecho, mas no artigo de resumo principal implantou uma medida secundária, o Inventário Rápido de Sintomatologia Depressiva–Autorrelato (QIDS-SR), para relatar as taxas de remissão. A HRSD era cega e conduzida por telefone, enquanto a QIDS-SR era relatada pelo paciente no consultório médico, tornando o relatório mais vulnerável a exageros ou vieses. E as diferenças entre os dois eram gritantes: quando Pigott aplicou a escala de Hamilton aos dados, a taxa cumulativa de remissão dos pacientes caiu de 67% para 35%.

"Pode ter sido um erro honesto da parte deles", disse Pigott sobre a queda estatística. Ele disse que não conseguia imaginar os investigadores sentados à mesa e optando por adulterar os dados. Mas eles deveriam ter corrigido o erro assim que ele foi apontado, acrescentou, e "agora são cúmplices".

“Esta é a acusação de que violamos o protocolo para aumentar as taxas”, disse Thase, um dos pesquisadores do projeto STAR*D e professor de psiquiatria na Universidade da Pensilvânia. (Thase, assim como alguns outros pesquisadores que se manifestaram em apoio aos antidepressivos para esta matéria, prestou consultoria para empresas farmacêuticas que os fabricam. El-Mallakh revelou em publicações que é palestrante de várias empresas farmacêuticas.) Ele disse à Undark que havia uma razão simples para a equipe ter usado o QIDS em vez da medida HRSD no artigo de 2006: os pesquisadores usaram as medidas HRSD no início e no final do projeto, mas o QIDS foi usado com mais frequência. E embora o HRSD fosse a principal medida de desfecho, disse Thase, alguns pacientes não estavam disponíveis para o HRSD final quando seus dados do QIDS apontavam para remissão. Em seu artigo de resumo de 2006, os pesquisadores queriam usar todos os participantes disponíveis e avaliar os desfechos em longo prazo. A medida QIDS permitiu que eles apresentassem os resultados de mais pacientes, incluindo aqueles que não foram avaliados por um HRSD, disse ele. "Esses autorrelatos refletem, de fato, o desempenho do paciente", acrescentou. "Não são dados falsos, são os mesmos dados, apenas de uma perspectiva diferente."

Thase disse que os pedidos de retratação tinham um tom acusador. Foi, segundo ele, "a única vez em meus 40 e poucos anos de carreira que isso aconteceu".

Em 2023 e 2024, Miller, editor-chefe do Psychiatric Times, publicou uma série de artigos sobre a controvérsia. Em uma reportagem de capa intitulada “ STAR*D Destronado ?”, ele convocou a equipe a investigar a lacuna entre a análise de 2006 e a de Pigott em 2023, e posteriormente publicou uma resposta de Thase e seus colegas. Em um editorial naquele março, Miller escreveu que não achava que a equipe do STAR*D pretendia inflar seus resultados, mas achava que usar a medida original teria sido “uma escolha clinicamente mais relevante”. E em um e-mail para Undark, ele acrescentou que a análise de Pigott era muito importante: “Como os dados do STAR*D são usados ​​tão onipresentemente em palestras e artigos sobre o tratamento da depressão grave, a deturpação dos resultados em cada uma das quatro etapas do STAR*D está reforçando porcentagens de resposta ao tratamento antidepressivo que os profissionais de saúde psiquiátrica continuam a ouvir como precisas”.

Ainda assim, Miller sugeriu que muitos psiquiatras provavelmente não leram nenhum dos dois artigos. O peso dos prontuários eletrônicos e o aumento das exigências de produtividade consomem tempo da autoeducação. "Os profissionais de psiquiatria estão tão sobrecarregados e estressados ​​hoje em dia que é provável que não dediquem tanto tempo quanto anos atrás à leitura de artigos completos em uma ampla gama de periódicos", escreveu ele em um e-mail para a Undark. "Não houve nenhuma mudança notável na área da psiquiatria."

Enquanto isso, críticas aos métodos do estudo apareceram em publicações alternativas, Substacks e blogs . Uma série de artigos apareceu no site Mad in America com manchetes como " STAR*D : Os Danos da Fraude Psiquiátrica Orquestrada". Além de sua publicação, Miller disse não ter conhecimento de outras plataformas tentando envolver a classe psiquiátrica para revisitar os dados do STAR*D.

Mas a controvérsia não passou totalmente despercebida. O artigo de 2023, coautorado por Pigott, foi um dos artigos mais lidos do BMJ Open em julho daquele ano. E, comentando o estudo, um editorial na Nature Mental Health afirmou que os antidepressivos têm sido a base do tratamento psiquiátrico desde a década de 1950. Agora, escreveram os autores, "parte dos alicerces da sabedoria clínica em psiquiatria começou a se erodir".

O estudo STAR*D não foi o único pilar da pesquisa sobre antidepressivos a enfrentar críticas: na mesma época em que Pigott questionava a eficácia dos antidepressivos, a hipótese da serotonina — que postula que um desequilíbrio químico no cérebro causa depressão — estava sendo examinada.

Desde o início, os críticos dos antidepressivos apontaram para uma série de potenciais efeitos colaterais, que vão desde a possibilidade muito rara de danos cerebrais e um risco aumentado de suicídio, até efeitos mais comuns, como perda de libido.

Em 2022, Joanna Moncrieff, professora de psiquiatria crítica e social no University College London, publicou uma revisão na Molecular Psychiatry, uma prestigiosa publicação da Nature, na qual escreveu que não há “nenhuma evidência consistente de que haja uma associação entre serotonina e depressão”.

Os artigos de Pigott e Moncrieff analisaram aspectos distintos — o de Pigott lançou dúvidas sobre um estudo histórico sobre a eficácia do medicamento; o de Moncrieff investigou a existência de evidências que comprovem a hipótese da serotonina —, mas ambos abordaram as crenças fundamentais que sustentam a adequação dos antidepressivos ao tratamento da depressão. Indo ainda mais longe, Moncrieff disse à Undark que as implicações completas de seu artigo são: "Não sabemos se existe uma ligação — se existe um mecanismo biológico que sustenta a depressão".

Moncrieff é uma figura de destaque na psiquiatria crítica, um movimento que desafia as normas psiquiátricas. Figura polarizadora, Moncrieff não é novata em críticas, mas a resposta ao seu artigo de 2022, segundo ela, foi "extraordinária". Um perfil na Rolling Stone a descreveu como "a psiquiatra por trás do estudo sobre antidepressivos que está dominando a mídia de direita" e afirmou que suas opiniões "se alinham com as da direita em outros assuntos". Moncrieff, que afirmou publicamente que sempre foi de esquerda na política, disse à Undark que não concordava com todas as declarações do Secretário Kennedy. Mas, disse ela, "é bom que ele esteja levantando questões sobre antidepressivos".

Seu artigo de 2022 não foi a primeira vez que a hipótese da serotonina foi questionada, mas Moncrieff e seus colegas apresentaram um banco de dados para respaldar uma conclusão provocativa: "Esta revisão sugere que o enorme esforço de pesquisa baseado na hipótese da serotonina não produziu evidências convincentes de uma base bioquímica para a depressão", escreveram eles, e acrescentaram: "Sugerimos que é hora de reconhecer que a teoria da serotonina na depressão não é empiricamente comprovada".

O artigo desencadeou uma cascata de reações: primeiro uma série de cartas ao editor e, depois, um contra-argumento formal, coautorado por 35 acadêmicos e psiquiatras, acusando Moncrieff de ter excluído estudos relevantes e demonstrado "uma subestimação das complexidades da neurociência e da neuropsicofarmacologia".

Um dos autores dessa crítica foi David Matuskey, que afirmou que alguns de seus coautores ficaram chocados com o fato de o artigo de Moncrieff ter passado pela revisão por pares e chegado às páginas de destaque da Nature. Alguns colegas queriam que o artigo fosse retratado, disse ele. "Acho que o processo de revisão científica é bom", disse ele à Undark, mas acrescentou: "Acho que não é perfeito". Outro coautor, David Erritzoe, pesquisador do Imperial College London, disse que a equipe de Moncrieff teria se beneficiado do envolvimento de pesquisadores com experiência em áreas relevantes para a revisão, como neuroimagem biológica.

No início deste ano, Moncrieff publicou um livro intitulado "Quimicamente Desequilibrado: A Criação e Desconstrução do Mito da Serotonina", que articulava uma posição mais explícita. O livro descrevia como, segundo ela, a busca por dinheiro e status profissional, a arrogância científica e o desespero dos pacientes levaram a "uma das ilusões mais disseminadas e prejudiciais dos últimos tempos: a ideia de que problemas emocionais podem ser resolvidos com um comprimido".

Recebeu críticas favoráveis, inclusive na The Sunday Times Magazine — um evento que motivou Awais Aftab, psiquiatra e blogueiro, a escrever um post em resposta à cobertura. Para ele, a compreensão pública da depressão como um desequilíbrio químico é vaga, uma "mistura de jargões", escreveu ele, e Moncrieff usou essa percepção equivocada para atacar a validade dos próprios antidepressivos. E embora ele reconhecesse que a hipótese da serotonina ainda é, bem, uma hipótese, a literatura científica sugere fortemente que a serotonina desempenha algum tipo de papel na regulação do humor.

A descrição de Aftab esboçou um retrato fiel da psiquiatria crítica, de acordo com Philip Cowen, professor de psicofarmacologia na Universidade de Oxford e outro coautor da resposta a Moncrieff, que passou décadas examinando o papel da serotonina na depressão. Ele afirmou que Moncrieff e seus colegas se opõem fundamentalmente a intervenções farmacológicas no tratamento da depressão. "Devo dizer que este é um ponto de vista coerente e não incomum", escreveu Cowen em um e-mail. "No entanto, nenhuma evidência que se pudesse apresentar de alterações neurobiológicas relevantes na depressão ou do fato de que antidepressivos ajudam algumas pessoas deprimidas jamais mudaria a opinião de Moncrieff."

“Os profissionais de psiquiatria estão tão sobrecarregados e estressados ​​hoje em dia que é provável que não passem tanto tempo quanto anos atrás lendo artigos completos em uma ampla variedade de periódicos.”

Quando a Undark falou com Moncrieff por telefone, ela disse que se interessou pelo assunto pela primeira vez depois de trabalhar em uma instituição psiquiátrica. Eram os anos 90, e muitos pacientes pareciam "zumbificados", disse ela. Hoje em dia, Moncrieff disse que não descartaria a possibilidade de prescrever os medicamentos a um paciente que realmente os desejasse, mas garantiria que eles estivessem cientes dos possíveis efeitos colaterais e sintomas de abstinência, e que entendessem "que os antidepressivos não tratam um desequilíbrio químico ou qualquer outro mecanismo subjacente, que há poucas evidências de que sejam diferentes do placebo".

Até mesmo alguns pesquisadores, cautelosos com a postura mais ampla de Moncrieff em relação aos antidepressivos, concordaram com ela. Cowen, por exemplo, disse que Moncrieff está correta ao afirmar que não há evidências de que um déficit de serotonina cause depressão.

E El-Mallakh, diretor do Programa de Pesquisa em Transtornos do Humor da Faculdade de Medicina da Universidade de Louisville, observou que determinar a fisiologia cerebral por trás da depressão não era necessariamente importante, desde que os sintomas dos pacientes melhorassem. "Não sabemos o que há de errado com o cérebro deles, mas tudo bem", disse ele. "Temos uma ferramenta que os faz se sentir melhor."

Pesquisas sobre os efeitos colaterais e impactos adversos dos antidepressivos levaram a algumas mudanças nas orientações. Cientistas começaram a analisar o possível impacto a longo prazo na função sexual, conhecido como disfunção sexual pós-ISRS. A dificuldade que algumas pessoas podem ter para interromper o uso de antidepressivos levou à publicação de diretrizes formais no Reino Unido. E há amplo consenso, mesmo na comunidade psiquiátrica, de que os medicamentos têm sido prescritos em excesso.

Mas essas mudanças nem sempre afetam rapidamente os pacientes individualmente. Hannah Gurholt, a estudante de pós-graduação que obteve algum sucesso com os medicamentos, gostaria que seus psiquiatras tivessem explicado os potenciais efeitos colaterais com mais clareza. Ela já se viu com acne ou mãos úmidas, apenas para perceber que são potenciais efeitos colaterais quando as pessoas tomam alguns antidepressivos. Muitas vezes, agora, ela disse que, quando sente efeitos colaterais, acaba pesquisando-os no Google.

E Maura Kelly, a escritora que toma antidepressivos há muitos anos, disse que, como a depressão é tão complexa, a prescrição de antidepressivos deve ser feita apenas por psiquiatras: "Não acho que médicos de atenção primária devam ter permissão para prescrever antidepressivos".

Mesmo enquanto a Comissão MAHA investiga as taxas de prescrição, as formas como os antidepressivos são prescritos os tornam vulneráveis ​​ao escrutínio. "Acho que a razão pela qual muitas pessoas, incluindo pessoas como Kennedy, são contra os antidepressivos é porque eles são usados ​​em excesso pelos médicos, pelo menos nos Estados Unidos", disse El-Mallakh. Ele atribuiu isso à incompetência dos médicos que os consideram inofensivos. "Eles são usados ​​em pessoas que não estão deprimidas", disse ele. "Eles são usados ​​em pessoas que apenas se sentem mal. Eles são usados ​​para ajudar as pessoas a lidar com a vida."

Thase, o coinvestigador do estudo STAR*D, concordou. Existem diferentes maneiras de lidar com a depressão, incluindo exercícios e passar tempo ao sol, sugeriu ele, e a medicação deve fazer parte de uma abordagem abrangente. "Essas são maneiras naturais e saudáveis ​​de minimizar seu nível de depressão", disse ele, acrescentando posteriormente: "Acho que a medicação deve ser usada, e não de repente."

Mas, referindo-se à Comissão MAHA, ele observou que existe uma tensão em tentar evitar o uso excessivo. No início dos anos 2000, a FDA citou em sua bula uma possível ligação entre a tendência suicida em jovens que tomavam antidepressivos. Nos anos seguintes, os médicos passaram a ser mais cuidadosos ao prescrever o medicamento, e a taxa de suicídio entre adolescentes aumentou visivelmente . "Quando você tenta fazer o bem e minimizar o uso excessivo de algo, pode, inadvertidamente, colocar mais pessoas em risco", disse Thase.

Dezenove anos desde que ele se deparou com o Star*D no jornal, Pigott e seus colegas ainda estão sujeitando os dados do estudo à investigação. Eles têm um artigo em desenvolvimento que sondam as mudanças na suicídio após uma troca de medicamentos na etapa 2 do estudo. Em contraste com a análise original, dizem que encontraram um aumento de 30 % na suicídio entre os pacientes. Como resultado dessa descoberta, ele disse: "As pessoas mudarão o que fazem".

"Quando você tenta fazer o bem e minimizar o uso excessivo de algo, você pode realmente colocar mais pessoas em risco daqueles que realmente precisam."

Em termos de mecanismo, o foco da pesquisa na depressão passou em grande parte da tentativa de verificar a hipótese da serotonina. Mas Erritzoe, o pesquisador da Imperial College London que fez sua tese de doutorado sobre marcadores de serotonina em pacientes, publicou recentemente um estudo que deu peso à hipótese, que apareceu após o artigo de Moncrieff. Ele fez as varreduras de PET do cérebro de 17 pacientes deprimidos que não receberam medicamentos e detectaram liberação reduzida de liberação de serotonina. O estudo ofereceu a avaliação mais direta da hipótese da serotonina, mas precisa ser replicada, idealmente em maior número - a base para um grande projeto Erritzoe está agora em iniciar o financiamento do Conselho de Pesquisa Médica do Reino Unido.

Erritzoe espera que seu próximo estudo ajude a informar quais pacientes provavelmente responderão a um ISRI. A maior parte de seu trabalho agora é sobre psicodélicos, mas ele disse que os psicodélicos clássicos, como psilocibina e LSD, são "drogas absolutamente serotoninérgicas", observou ele. "O sistema serotonérgico é um foco absoluto, são apenas outros aspectos da neurotransmissão no sistema de serotonina que está ganhando tração".

Para errar, o debate sobre a hipótese da serotonina permanece útil porque é isso que é a ciência - concordando e discordando sobre diferentes tipos de evidências.

Thase fez um ponto semelhante. "Ninguém estudo responde a todas as perguntas e é o estudo definitivo", disse ele. "Todos os estudos são estimativas de algumas verdades."

Este artigo foi publicado originalmente no UNAK . Leia oartigo original .