Bilim insanları, gen düzenleme yöntemiyle mitokondriyal DNA'daki zararlı mutasyonları başarıyla düzeltti.

Hollanda'daki araştırmacılar, baz düzenleyici olarak bilinen bir genetik araç kullanarak mitokondriyal DNA'daki zararlı mutasyonları başarıyla düzenlediler. 24 Haziran'da açık erişimli PLOS Biology dergisinde yayınlanan sonuçlar, nadir genetik hastalıkları olan kişiler için yeni bir umut sunuyor.
Genellikle hücrenin güç merkezleri olarak adlandırılan mitokondriler, kendi DNA setine sahiptir. Bu mitokondriyal DNA'daki mutasyonlar, çok çeşitli anneden kalıtılan hastalıklara , kansere ve yaşlanmayla ilişkili durumlara yol açabilir. CRISPR teknolojisinin geliştirilmesi, bilim insanlarına nükleer DNA'daki mutasyonları düzeltmek için yeni yollar sağlamış olsa da, bu sistem mitokondriyal zarı etkili bir şekilde geçemez ve mitokondriyal DNA'ya ulaşamaz.
Yeni çalışmada araştırmacılar, baz düzenleyici adı verilen bir araç kullandılar, özellikle bir DdCBE (çift sarmallı DNA deaminaz toksin A türevi sitozin baz düzenleyici). Bu araç, bilim insanlarının DNA kodunun tek bir harfini değiştirmeden değiştirmesine olanak tanır ve mitokondriyal DNA üzerinde çalışır.
Ekip, laboratuvarda birden fazla hastalıkla ilişkili hücre tipinde mitokondriyal DNA mutasyonlarını etkili bir şekilde oluşturup düzeltebildiklerini gösterdi. İlk olarak, enerji üretimini etkileyen bir mitokondriyal mutasyonu taşıyacak şekilde karaciğer hücrelerini değiştirdiler . Daha sonra, Gitelman sendromu, bir mitokondriyal bozukluk olan bir hastanın cilt hücrelerindeki farklı bir mutasyonu düzeltebileceklerini ve böylece sağlıklı mitokondriyal işlevin temel belirtilerini geri kazanabileceklerini gösterdiler.
Terapinin klinik kullanıma ilerlemesini kolaylaştırmak için araştırmacılar ayrıca mitokondriyal baz düzenleyicilerini DNA yerine mRNA olarak ve lipit nanopartikülleri içinde sunmanın etkinliğini test ettiler. Bu yaklaşımların, DNA plazmidleri gibi eski yöntemlere göre hücreler için daha etkili ve daha az toksik olduğunu gösterdiler. Özellikle, düzenlemeler oldukça spesifikti ve nükleer DNA'da minimum hedef dışı değişiklik ve mitokondriyal DNA'da birden fazla değişiklik tespit edildi.
Yazarlar, “Mitokondriyal baz düzenlemenin hastalık modellemesi ve olası terapötik müdahaleler için potansiyeli, onu mitokondriyal tıpta gelecekteki araştırma ve geliştirme için umut verici bir yol haline getiriyor,” diyor ve ekliyor: “Mitokondriyal hastalıkları olan hastalar uzun süredir CRISPR devriminden dışlanmıştı, ancak son zamanlarda, nihayet mitokondriyal mutasyonları onarmamızı sağlayan teknoloji mevcut hale geldi. Çalışmamızda, bu teknolojiyi insan karaciğer organoidlerinde kullanarak mitokondriyal hastalık modeli oluşturduk. Hastadan türetilen hücrelerin mitokondriyal DNA'sındaki bir mutasyonu onarmak için klinik düzeyde bir teknik kullandık.”
“CRISPR'a alternatif teknolojilerin daha önceki gelişmeleri üzerine inşa edilen bu çalışmanın yazarları, klinik öncesi çalışmalarda temel bilgiler sunabilen organoidlerde (üç boyutlu hücre kültürleri) bu araçların yararlılığını ilk kez gösterdiler. Ayrıca yazarlar, diğer çalışmalarda araştırılan ancak mitokondriyal DNA baz düzenleyicilerinin terapötik potansiyelini daha da gösteren bir strateji olan hasta kaynaklı hücrelerdeki mitokondriyal DNA mutasyonunu düzelttiler. Son olarak yazarlar, bu düzenleyicilerin lipit nanopartiküllerde iletilmesini ilk kez göstererek araştırmalarının translasyonel eksenini araştırdılar; bu, bu araçların terapötik transferi için umut verici bir stratejidir,” diye açıkladı Austin'deki Teksas Üniversitesi'nde (ABD) doktora sonrası araştırmacı olan Santiago Restrepo Castillo.
Ona göre bu çalışma "farklı mitokondriyal mutasyonlara sahip hastalardan elde edilen organoidler kullanılarak kişiselleştirilmiş gen terapilerinin geliştirilmesi için, özellikle lipid nanopartiküllerinde mitokondriyal DNA düzenleyicilerinin yeni gelişmeleri ve uygulamalarıyla tamamlanacak, umut vadeden bir kavram kanıtıdır."
Benzer şekilde, CNB-CSIC ve CIBERER-ISCIII'de araştırmacı olan Lluís Montoliu, SMC İspanya'ya yaptığı açıklamalarda, bu çalışmanın "kesinlikle önemli olduğunu, çünkü bugüne kadar tedavisi mümkün olmayan son derece ciddi konjenital mitokondriyal hastalıkların , çeşitli son teknolojilerin bir arada kullanılmasıyla tedavisinin kapısını açtığını" düşünmektedir.
abc