Lanetten tedaviye: Zehirli bir mantarı potansiyel bir kanser tedavisine dönüştürmek

Mantarlar bize penisilini verdi ve şimdi antikanser potansiyeline sahip olabilirler. Penn araştırmacıları, antik mezar kazılarında ölümlerle ilişkilendirilen bir bitki toksik mantarı olan Aspergillus flavus'tan yeni bir molekül sınıfı izole ettikten sonra kimyasalları değiştirdiler ve lösemi hücrelerine karşı test ettiler. Sonuç, FDA onaylı ilaçlarla rekabet eden ve antifungal ilaç keşfinde yeni ufuklar açan umut verici bir antikanser bileşiğidir.

Nature Chemical Biology'de yayımlanan yeni makalenin kıdemli yazarı ve Penn Compact Başkanlık Kimya ve Biyomoleküler Mühendisliği (CBE) ve Biyomühendislik (BE) Doçenti Sherry Gao, "Bu sonuçlar, henüz keşfedilmemiş çok daha fazla doğal üründen elde edilen ilacın olduğunu gösteriyor" dedi.

Sarı sporlarından dolayı Aspergillus flavus olarak adlandırılan bu tür, uzun zamandır zararlı bir mikrop olarak kabul ediliyor. 1920'lerde Firavun Tutankhamun'un mezarının açılmasının ardından, kazı ekibi arasında yaşanan bir dizi zamansız ölüm, firavun laneti söylentilerini körükledi. On yıllar sonra doktorlar, binlerce yıldır uykuda olan mantar sporlarının bir rol oynamış olabileceğini öne sürdüler.

1970'lerde bir düzine bilim insanı Polonya'daki Casimir IV'ün mezarına girdi. Haftalar içinde on tanesi öldü. Daha ileri araştırmalar mezarın, toksinleri özellikle bağışıklık sistemi zayıflamış kişilerde akciğer enfeksiyonlarına neden olabilen A. flavus içerdiğini ortaya çıkardı.

Aynı mantar bugün umut vadeden yeni bir kanser tedavisinin olası kaynağıdır.

Söz konusu terapi, antikanser özelliklerini artırmak için RiPPs prosedürü kullanılarak modifiye edilmiş bir ribozomal olarak sentezlenmiş peptit sınıfından oluşur. CBE'de doktora sonrası araştırmacı ve makalenin ilk yazarı olan Qiuyue Nie, "Bu kimyasalları saflaştırmak zordur" diyor. Bakterilerde binlerce RiPP tanımlanmış olsa da, mantarlarda yalnızca birkaçı bulunmuştur. Bunun nedeni, kısmen, önceki araştırmacıların mantar RiPP'lerini ribozomal olmayan peptitler olarak yanlış tanımlamaları ve mantarların bu molekülleri nasıl oluşturduğuna dair sınırlı anlayışlarıdır. "Bu bileşiklerin sentezi karmaşıktır. Ancak bu aynı zamanda onlara olağanüstü biyoaktivite kazandıran şeydir" diye ekliyor.

Araştırmacılar, dört farklı RiPP'yi saflaştırdıktan sonra moleküllerin benzersiz bir iç içe geçmiş halka yapısını paylaştığını keşfettiler. Daha önce yayınlanmamış bu moleküllere, bulundukları mantara atfen asperigimisin adını verdiler.

Hiçbir değişiklik yapılmadan bile, insan kanser hücreleriyle karıştırıldığında, asperigimisinler tıbbi potansiyel gösterdi: dört varyanttan ikisinin lösemi hücrelerine karşı güçlü etkileri vardı .

Araştırmacıların, gelişmekte olan arıları besleyen arı sütünde bulunan bir lipit veya yağ molekülü ekledikleri bir diğer varyant, lösemiyi tedavi etmek için onlarca yıldır kullanılan FDA onaylı iki ilaç olan sitarabin ve daunorubisin kadar iyi çalıştı .

Lipitlerin asperigimisinin gücünü neden artırdığını anlamak için araştırmacılar lösemi hücrelerindeki genleri seçici olarak açıp kapattılar. Bir gen, SLC46A3, asperigimisinin lösemi hücrelerine yeterli miktarda girmesine izin vermede önemli olduğu kanıtlandı.

Bu gen, yabancı maddeleri insan hücrelerine giren küçük keseler olan lizozomlardan maddelerin çıkmasına yardımcı olur. Nie, "Bu gen bir geçit gibi davranır," diyor. "Sadece asperigimisinlerin hücrelere girmesini kolaylaştırmakla kalmaz, aynı zamanda diğer siklik peptitlerin de aynısını yapmasına izin verebilir."

Bu kimyasalların asperigimisinler gibi tıbbi özellikleri var (2000 yılından bu yana yaklaşık iki düzine siklik peptit, kanser ve lupus gibi çeşitli hastalıkları tedavi etmek için klinik onay aldı), ancak bunların çoğunun hücrelere yeterli miktarda girebilmesi için değişikliğe uğraması gerekiyor.

Nie, " Lipitlerin bu genin kimyasalları hücrelere nasıl taşıdığını etkileyebileceğini bilmek, ilaç geliştirme konusunda bize başka bir araç sağlıyor" diyor.

Araştırmacılar, daha ileri deneylerle, asperigimisinin hücre bölünme sürecini muhtemelen bozduğunu keşfettiler. Gao, "Kanser hücreleri kontrolsüz bir şekilde bölünür. Bu bileşikler, hücre bölünmesi için gerekli olan mikrotübüllerin oluşumunu engeller" diyor.

Bileşiklerin meme, karaciğer veya akciğer kanseri hücreleri (veya çeşitli bakteri ve mantarlar) üzerinde çok az veya hiç etkisi olmadığı dikkat çekicidir. Bu da asperigimisinin bozucu etkilerinin belirli hücre tiplerine özgü olduğunu göstermektedir. Bu, gelecekteki herhangi bir ilaç için kritik bir özelliktir.

Araştırmacılar, asperigimisinlerin tıbbi potansiyelini göstermenin yanı sıra diğer mantarlarda da benzer gen kümeleri tanımladılar ve bu da daha fazla mantar RiPPS'nin keşfedilmeyi beklediğini gösteriyor. Nie, "Sadece birkaçı tanımlanmış olsa da, neredeyse hepsi güçlü biyoaktivite sergiliyor. Bu, muazzam bir potansiyele sahip keşfedilmemiş bir bölge" diyor.

Bir sonraki adım, bir gün insan klinik denemelerine geçme umuduyla asperigimisinleri hayvan modellerinde test etmek. Gao, "Doğa bize bu inanılmaz eczaneyi verdi. Sırlarını ortaya çıkarmak bize kalmış. Mühendisler olarak keşfetmeye, doğadan öğrenmeye ve bu bilgiyi daha iyi çözümler tasarlamak için kullanmaya devam etmekten heyecan duyuyoruz" diyor.