Ebeveynler, Etiket Dışı Bir İlacın Otizmli Bir Çocuğun Konuşmasına Yardımcı Olduğunu Söyledi. Ancak Uzmanlar Daha Fazla Veri İstiyor.

Caroline Connor'ın oğlunun gelişimiyle ilgili endişeleri, oğlunun 1. yaş günü civarında, konuşmadığını veya kelime kullanmadığını fark etmesiyle başladı. Çocuk doktorları endişeli görünmese de konuşma gecikmesi devam etti. 2,5 yaşındayken Mason'a otizm teşhisi kondu .

Connors, kendilerine yardımcı olabilecek herhangi bir şey bulmak için bir göreve çıktı.

Caroline, "Biz de kendi başımıza araştırmaya başladık. Tam o sırada eşim Joe, üzerinde çalıştığı bir araştırma sırasında Dr. Frye ile karşılaştı," dedi.

Çocuk nöroloğu Richard Frye, otizmli çocuklara yardımcı olabilecek tedaviler arayan birçok doktordan biri. Folat veya B9 vitamini olarak da bilinen folik asitten elde edilen ucuz ve jenerik bir ilaç olan lökovorin üzerinde çalışıyor. Lökovorin şu anda kanser kemoterapisinin yan etkilerini hafifletmek için reçete ediliyor. Hamile kadınlara, nöral tüp defektlerini önlemek için folik asit içeren multivitaminler reçete ediliyor. Nöral tüp, beyin ve omuriliğe dönüşür.

Frye, "Lökovorin otizm için bir tedavi değil, ancak otizmli çocukların çok büyük bir yüzdesi üzerinde gerçekten önemli bir etkiye sahip olabilir" dedi.

FDA bu hafta, herhangi bir büyük faz 3 klinik denemenin olmamasına rağmen lökovorin'in otizm tedavisi olarak onaylanma sürecini başlattı.

Frye, "Lökovorinin faydalı olduğuna dair bazı sağlam ön kanıtlarımız var," dedi. "Ancak normalde FDA en azından birkaç büyük faz 3, plasebo kontrollü, randomize klinik çalışma görmek isterdi. Şu anda elimizde sadece faz 2B çalışmaları var ve dozun nasıl doğru şekilde uygulanacağı, ne zaman başlanması gerektiği ve hangi çocukların en çok fayda göreceği gibi temel soruları yanıtlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç var."

İlacın otizm tedavisinde kullanılmasının ardındaki teori, bazı çocuklarda folik asidin beyne taşınmasında bir tıkanıklık olduğunu ve bunun da bozuklukla ilişkili bazı nörolojik sorunlara katkıda bulunabileceğini varsaymaktadır. Lökovorin bu tıkanıklığı aşar ve bazı otistik çocukların konuşma becerilerini geliştirmelerine yardımcı olabilir. Otizm tedavisinde lökovorin ile ilgili üç randomize kontrollü çalışma, konuşma üzerinde olumlu etkiler göstermiştir.

Frye, bugüne kadar beş kör kontrollü çalışmadan alıntı yaptı; hepsi olumlu sonuçlar verdi, ancak farklı dozlarda ve farklı popülasyonlarda. Yine de, "kanıtlar henüz normalde bir ilaç için olması gereken seviyede değil" dedi.

Frye, grubunun Ulusal Sağlık Enstitüleri'nin yeni Otizm Veri Bilimi Girişimi'nden fon alamamasından ve yaklaşan lökovorin denemelerinin tasarımı konusunda kendisine danışılmamasından "hayal kırıklığına uğradığını" söyledi. "Bu garip, çünkü bu çalışmayı onlarca yıldır yönetiyorum," diye belirtti.

Beyin Folat Eksikliğinin Bilimi

Beyin folat eksikliği veya beyindeki folat eksikliği, ilk olarak hekim-araştırmacı Vincent Ramaekers tarafından tanımlanmıştır . Ramaekers, nörogelişimsel bozuklukları olan bazı çocukların kanlarında normal folik asit seviyeleri, ancak omurilik sıvılarında düşük seviyelerde olduğunu bulmuştur. Ardından, otoimmün bir bozukluğun beyne folik asit taşınmasında tıkanıklığa nasıl yol açabileceğini inceleyen araştırmacı Edward Quadros ile iş birliği yapmıştır. Ramaekers ve Quadros, folik asidi kandan beyne ve plasentaya taşıyan folat reseptörü alfa'ya (FR⍺) karşı oluşan otoantikorların anormal fetal beyin gelişimine ve bazı otizm spektrum bozukluklarına neden olabileceğini bulmuşlardır.

Bir çalışma, otizm spektrum bozukluğu olan çocukların %75'inden fazlasında FR⍺ otoantikorları bulunduğunu , sağlıklı çocuklarda ise bu oranın %10-15 olduğunu ortaya koymuştur. FR⍺ otoantikorlarının gelişiminde ailevi veya genetik yatkınlık olduğuna dair kanıtlar mevcuttur. Çevresel ve bağışıklık sistemi düzensizlikleri de rol oynayabilir, ancak aşıların FR⍺ otoantikorlarının gelişimine neden olduğuna dair bir kanıt yoktur.

Beyin, FR⍺'ye bağlı olarak indirgenmiş folat taşıyıcısı veya RFC olarak bilinen bir yedek sisteme sahiptir. RFC, FR⍺ kadar etkili bir taşıyıcı olmasa da, folinik asit olarak da bilinen lökovorin'i beyne taşıyabilir. Beyindeki enzimler, lökovorin'i aktif folat formuna dönüştürür.

Lökovorin tedavisi, serebral folat eksikliği (KFD) olan çocuklarda beyin folat seviyelerini artırır . Frye liderliğindeki bir çalışmada, bu çocukların üçte biri lökovorin tedavisi gördüklerinde konuşma ve diğer davranışlarında iyileşme kaydetti . Fransa ve Hindistan'da yürütülen iki randomize çalışma da benzer sonuçlar göstermiştir. Lökovorin tedavisine en çok yanıt verebilecek çocukların belirlenmesine yardımcı olmak için bir folat reseptörü otoantikor testi (FRAT) mevcuttur.

Frye'ın ekibi ayrıca, hangi çocukların daha yüksek dozlara ihtiyaç duyduğunu tahmin edebilecek çözünür folat reseptör proteini gibi yeni potansiyel biyobelirteçler de belirledi.

Frye, CFD'yi lökovorin ile tedavi etmenin, mitokondriyal fonksiyonu optimize etmek için ek tedavilerin eklenmesi de dahil olmak üzere birçok nüans içerdiğini belirtti.

Lökovorin ile ilişkili yan etkiler hafiftir. Bazı çocuklar tedavinin ilk birkaç haftasında hiperaktivite yaşar, ancak bu durum genellikle bir veya iki ay içinde düzelir. Benzer bir durum diğer B vitaminlerinde de görülür.

Mason'un 'Küçük Umut Şişesi'

Mason Connor'ın ilk sözleri, 3 yaşındayken lökovorin almaya başladıktan sadece üç gün sonra geldi.

Doktorlar şu anda ilacı sadece otizm için etiket dışı olarak reçete edebiliyorlar; bu da bir rahatsızlık için onaylanmış bir ilacın başka bir rahatsızlığı tedavi etmek için yeniden kullanılması anlamına geliyor.

Frye, "Bilimi inceledik ve bir sonraki adımımız daha fazla fon sağlayarak FDA onayı almak olacak." dedi.

FDA'nın son dönemdeki ilgisini memnuniyetle karşıladı ancak bilgi eksiklikleri ve otizmde lökovorinin nasıl doğru şekilde reçete edileceği konusunda hekim eğitimine duyulan ihtiyaç göz önüne alındığında bunun "biraz erken" olabileceği konusunda uyardı.

Büyük bir sorun var. Frye, "Leucovorin eski bir ilaç ve çok düşük bir fiyata satın alınabiliyor. Yani kimse bundan çok para kazanamayacak. Bu yüzden yatırım yapmaları için bir sebep yok," dedi.

Zorluğu daha da artıran şey: tedarik ve kalite değişkenlik gösteriyor. Frye, "Leucovorin jenerik bir ilaç ve farklı üreticiler farklı katkı maddeleri kullanıyor," diye açıkladı. "Bazı formülasyonlar otizmli çocuklar tarafından pek tolere edilemiyor."

Frye, hastalara Hikma'nın ABD'deki yan kuruluşu West-Ward Pharmaceuticals tarafından üretilen jenerik lökovorin formunu kullanmalarını tavsiye ediyordu, ancak "bu yılın başlarında tükendi. Şu anda tek güvenilir kaynak, otizmli çocuklar için nasıl üretileceğini bilen yüksek kaliteli bir eczane." dedi. Frye, otizmli çocuklar için doğru lökovorin formunu üretmek üzere kâr amacı güden bir şirket kurma sürecinde.

Kâr amacı gütmeyen Every Cure kuruluşuna göre, ABD'deki tüm reçetelerin yaklaşık %20-30'u etiket dışıdır. Bu durum, FDA onaylı ilacı olmayan 14.000'den fazla bilinen insan hastalığı nedeniyle sıklıkla görülür. Lökovorin gibi ilaçlar, doktorlar faydalarının risklerinden daha ağır bastığına inandıkları için sıklıkla etiket dışı kullanılır. Ancak, bu tedaviler hakkında genellikle sınırlı bir farkındalık vardır, bu nedenle kullanılmayabilirler.

Every Cure'un kurucu ortağı ve başkanı David Fajgenbaum , kendisini neredeyse öldüren nadir bir kanser benzeri hastalığa yakalandığını ve "yeniden kullanılan bir ilaç sayesinde bugün kelimenin tam anlamıyla hayatta" olduğunu söyledi. Hastalığına yönelik araştırmaları, başka bir rahatsızlık için tasarlanmış bir ilaca yol açtı.

Fajgenbaum, "Birisi hastalıkla boğuşurken eczane raflarında ilaçların bulunması düşüncesi yürek parçalayıcı." dedi.

Every Cure, potansiyel eşleşmeleri ortaya çıkarmak için hastalıklar ve tedavilerle ilgili mevcut tıbbi verileri tarayan yapay zekayı kullanır. Every Cure, Frye, Ramaekers, Quadros ve diğerlerinin otizm tedavisinde lökovorin üzerine yaptığı çalışmaları gün yüzüne çıkardı .

"Sistemimizin kusurlu olduğunu düşünüyorum ve ilaç şirketlerinin yeni hastalıklar için yeni ilaçlar geliştirmede harika olduğu, bizim ise bir sistem olarak eski ilaçlar için yeni hastalıklar bulmada gerçekten başarısız olduğumuz büyük bir boşluk var. İşte bu yüzden Every Cure'u başlattık; bu gizli tedavileri açığa çıkarmak için," dedi Fajgenbaum.

Mason artık 5 yaşında ve bu sonbaharda normal anaokuluna başlaması planlanıyor; eski bir ilacın da yardımıyla yeni bir yola doğru ilerliyor.