Alzheimer hastalığını önleyen yeni proteinler

Proteinler strese girdiğinde kapasitelerini kaybederler ve hücreler fonksiyonelliklerini azaltırlar. Burada kastedilen, kümeler halinde birikmesi nöronal ölümle ilişkili olan ve Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS), Alzheimer ve Frontotemporal Demans (FTDL) belirteci olan TDP-43 proteinidir. Sağlıklı bir vücut, TDP-43'ün kümeleşmesini önleyen koruyucu bir mekanizma olan sumilasyon geliştirmiştir. Unimore Üniversitesi Biyomedikal, Metabolik ve Nörobilimler Bölümü profesörü Serena Carra ve Modena ve Reggio Emilia Üniversitesi araştırma ekibi, Science Advances dergisinde yakın zamanda yayınlanan bir çalışmada, TDP-43'ün sumilasyonunu aktive eden mekanizmayı buldular ve buna bağlı olarak yakın gelecekte yeni terapötik hedeflerin incelenmesi için somut temeller attılar.

TDP-43 proteini nedir?

TDP-43 proteini çok sayıda RNA'ya bağlanarak onların işlevselliğini düzenler. Öte yandan RNA, TDP-43 proteinini stabilize ederek, agregasyonunu yani işlevselliğini kaybetmesini önler. Ancak stres koşulları altında TDP-43, RNA'ya etkili bir şekilde bağlanamayabilir ve savunmasız hale gelebilir, böylece hücre koruyucu bir mekanizmayı harekete geçirir: sumoyilasyon, yani hücre TDP-43 proteini üzerindeki SUMO etiketlerine (özellikle SUMO2/3) saldırır.

Profesör Carra'nın araştırma grubu tarafından tanımlanan bu işlevi gören özel bir enzim var: PIAS4. Bu enzim, savunmasız TDP-43 moleküllerini koruyan ve tehlikeli koşullarda toplanma yoluyla çözünürlüklerini koruyan bir bekçi gibi.

Sporadik ve ailesel ALS formları ve frontotemporal demans hastalarında PIAS4 bekçisi tehlike altındaki TDP-43 moleküllerini korumada başarısız olur ve bu koruyucu mekanizma bozulur. Gelecekteki çalışmalarda, TDP-43 agregatları ile görülen Alzheimer hastalarının %50'sinde bu mekanizmanın değişip değişmediği araştırılacaktır.

Sumoylasyonun mekanizması ortaya çıkarıldı

Carra'ya göre, "TDP-43'ün temel işlevleri, ALS ve frontotemporal demans hastalarının hücrelerindeki agregatlarda varlığı ve agregasyonunun zararlı etkileri yaklaşık 20 yıldır biliniyor." Ve şöyle devam ediyor: “Ancak, hiç kimse sumoyilasyon mekanizmasının önemini ve TDP-43 proteini için koruyucu rolünü tam olarak anlamamıştı. 2019 yılında bu mekanizmanın dikkatsizce göz ardı edildiğini fark ettik ve yeni bir araştırma alanı açtık.” Bilim insanı şunları vurguluyor: “Bugün, sumoyilasyonun TDP-43 proteinini stabil tuttuğunu ve stres koşullarında agregasyonunu önleyebildiğini, böylece hücresel yaşam için gerekli işlevlerini koruyabildiğini gösterdik. Bu koruyucu mekanizma tüm TDP-43 moleküllerini değil, yalnızca stres nedeniyle tehlikeli bir durumda bulunan ve 'yaşam ortağı' olan RNA'ya etkili bir şekilde bağlanamayanları ilgilendiriyor. Gelecekteki çalışmalarda, TDP-43 bekçisi PIAS4 ve bu koruyucu mekanizma olan sumilasyonu arttırmayı amaçlayan yeni farmakolojik yaklaşımların, ALS ve Frontotemporal Demans hastalarında TDP-43 agregasyonunu etkisiz hale getirip getiremeyeceğinin belirlenmesi gerekecektir”.

Araştırma

Carra, Amyotrofik Lateral Skleroz ve Frontotemporal Demans'ta yer alan moleküler mekanizmalar üzerine araştırma yürütebilmek için araştırmayı destekleyen üç kuruluşun katkılarına ihtiyaç duyuyor: 2022-23 yıllarında Fondazione Armenise Harvard ve Airalzh Onlus tarafından finanse edilen ve mesleki yollarının kritik bir aşamasında araştırmalarına devam etme amacıyla kariyerlerinin ortasına gelmiş araştırmacılar için ayrılmış olan Orta Kariyer Hibe Programı ve 2014'ten bu yana Fondazione AriSLA tarafından, titiz bir bilimsel değerlendirmeden sonra seçilen ALS üzerine yenilikçi araştırma projelerinin finansmanını amaçlayan yıllık çağrılar aracılığıyla desteklenen çeşitli Hibe Programları.

"İyi bir araştırma yapmak ve sağlam ve somut sonuçlar elde etmek için özveri, eleştirel düşünme ve öngörü gerekir - diye sonlandırıyor Carra -. Bu çalışmanın sonuçları 5 yıldan uzun bir süre önce doğmuş bir sezgiden başlıyor, ancak bunun önemini fark etme yeteneği deneyime dayanıyor. Nöronal hücrelerin kalite kontrol mekanizmaları ve stres koşullarına nasıl tepki verdikleri üzerine uzun yıllar süren çalışmalar sayesinde, bir sezgiyi TDP-43'ün neden bir araya geldiğini daha iyi anlamamıza yardımcı olan ve üzerine yeni farmakolojik yaklaşımlar tasarlayabileceğimiz bilimsel bir sonuca dönüştürmek mümkün oldu".