Eine Entdeckung mit therapeutischem Potenzial für rheumatoide Arthritis
Glykosaminoglykane – natürliche Substanzen, die im Körper vorkommen und eine pathologische Aktivierung des Enzyms auslösen können, das Proteine in ihre citrullinierten Formen umwandelt – könnten bei rheumatoider Arthritis (RA) eine wichtige Rolle spielen, wie Wissenschaftler des Małopolska Centre of Biotechnology (MCB) herausgefunden haben.
Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine Erkrankung, bei der das Immunsystem fälschlicherweise Gelenkgewebe angreift und so Entzündungen, Steifheit und fortschreitende Schäden verursacht. Wissenschaftler unter der Leitung von Dr. Tomasz Kantyka haben in Zusammenarbeit mit einer internationalen Forschungsgruppe eine Studie durchgeführt, die neue Erkenntnisse über diese schmerzhafte Autoimmunerkrankung liefert, wie MCB berichtet.
Ein charakteristisches Merkmal der rheumatoiden Arthritis (RA) ist das Vorhandensein von Antikörpern gegen Proteine, die eine spezifische Modifikation, die sogenannte Citrullinierung, erfahren haben. Bislang sind der Mechanismus und die Auslöser dieser Veränderung unklar.
Neue Forschungsergebnisse zeigen die mögliche Rolle von Glykosaminoglykanen in diesem Prozess. Diese Moleküle, die in Gelenkgewebe und auf Zelloberflächen vorkommen, erhöhen die Aktivität des Enzyms PAD4 (Peptidylarginin-Deiminase 4), dem Hauptkatalysator für die Umwandlung von Proteinen in ihre citrullinierten Formen.
In einem Gelenkmilieu mit hohem Gehalt an Glykosaminoglykanen kann das PAD4-Enzym abnormal aktiviert werden, was zu einer unkontrollierten Produktion citrullinierter Proteine führt. Diese modifizierten Proteine können Zielstrukturen des Immunsystems werden und so den Krankheitsverlauf der rheumatoiden Arthritis auslösen oder verschlimmern.
Unter normalen Bedingungen sind hohe Kalziumspiegel erforderlich, damit PAD4 effektiv funktioniert. Die Konzentration von Kalziumionen im menschlichen Körper reicht jedoch in der Regel nicht aus, um das Enzym vollständig zu aktivieren.
Das Team um Dr. Kantyka entdeckte, dass Glykosaminoglykane – wie Heparin und Chondroitinsulfat – es PAD4 ermöglichen, auch bei niedrigen, physiologischen Kalziumspiegeln zu funktionieren.
- Unsere Arbeit enthüllt bisher unbekannte Aspekte der PAD4-Biologie, die das Potenzial haben, die Therapie zu beeinflussen und die Lebensqualität von Patienten mit RA zu verbessern“, sagt Dr. Tomasz Kantyka.
Eine mögliche Therapie müsste pathologische Prozesse hemmen oder verlangsamen. Substanzen, die diese Prozesse hemmen, werden als Inhibitoren bezeichnet.
„Die Entwicklung allosterischer Inhibitoren, die direkt auf die abnorme Aktivierung von PAD4 abzielen, wird nun Realität. Wir planen, unsere Forschung fortzusetzen und uns dabei auf entzündungsbedingte Knorpelschäden zu konzentrieren“, verkündet er.
Diese Entdeckung bringt Wissenschaftler einem besseren Verständnis der Pathogenese von RA näher. Sie eröffnet zudem neue Perspektiven für personalisierte Therapien, die die Krankheit durch gezielte Beeinflussung dieses neu identifizierten Mechanismus wirksam verhindern oder ihr Fortschreiten verlangsamen könnten.
Die Ergebnisse der im Rahmen des vom Nationalen Wissenschaftszentrum (NCN) finanzierten GRIEG-Forschungsstipendiums durchgeführten Arbeiten wurden in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht.
Wissenschaft in Polen
kol/ zan/
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