Corrigen en ratones mutaciones genéticas causantes de una enfermedad neurológica ultrarrara mediante edición del ADN

Un equipo de científicos en Estados Unidos logró corregir mutaciones genéticas responsables de la hemiplejía alternante de la infancia (HAI), una enfermedad neurológica ultrarrara, mediante una técnica avanzada de edición genética directamente aplicada en el cerebro de ratones.

Los resultados del estudio, publicados en la revista Cell, muestran que una sola inyección administrada poco después del nacimiento fue capaz de revertir síntomas graves, mejorar funciones motoras y cognitivas, y duplicar la esperanza de vida de los animales tratados.

El trabajo, fruto de una colaboración entre el Laboratorio Jackson (JAX), el Instituto Broad del MIT y Harvard, y la organización sin fines de lucro RARE Hope, representa un hito en la investigación de terapias genéticas para enfermedades neurológicas hasta ahora consideradas intratables.

Los investigadores utilizaron una tecnología de edición genética denominada prime editing (edición de calidad), que permite modificar con alta precisión letras individuales del ADN sin necesidad de cortar la doble hélice, como ocurre en técnicas más conocidas como CRISPR.

La hemiplejía alternante de la infancia es un trastorno neurológico grave que aparece en los primeros años de vida y se caracteriza por episodios recurrentes de parálisis que pueden durar desde minutos hasta días. A estos ataques pueden sumarse convulsiones, distonía (rigidez muscular), retrasos en el desarrollo y déficits cognitivos.

En casos severos, puede conducir a la muerte súbita. Actualmente, no existe cura para esta enfermedad y los tratamientos disponibles ofrecen una eficacia limitada en el control de los síntomas.

La mayoría de los casos están asociados a mutaciones en el gen ATP1A3, que codifica una proteína esencial para el correcto funcionamiento de las neuronas. Estas mutaciones alteran el equilibrio iónico en las células cerebrales, desencadenando los síntomas descritos. Corregir este gen de forma eficaz se ha considerado durante años un desafío científico, debido a las dificultades para modificar genéticamente las células del cerebro sin dañarlas.

En este estudio, los investigadores se propusieron diseñar una intervención que pudiera corregir simultáneamente cinco mutaciones distintas del gen ATP1A3, incluidas las cuatro variantes más frecuentes en pacientes con HAI. Esta estrategia marca una diferencia notable con respecto a la mayoría de investigaciones terapéuticas en edición genética, que suelen centrarse en una única mutación específica.

El equipo comenzó probando la técnica en células humanas cultivadas de pacientes con HAI. La edición de calidad demostró una alta eficacia: logró corregir hasta el 90 % de las células tratadas. A continuación, trasladaron el experimento a ratones genéticamente modificados para presentar mutaciones equivalentes a las humanas.

Para introducir el sistema de edición en el cerebro de los animales, utilizaron un vector viral inofensivo, AAV9 (virus adenoasociado tipo 9), ampliamente empleado en ensayos de terapia génica. La inyección se aplicó directamente en el cerebro poco después del nacimiento, lo que permitió alcanzar un número elevado de neuronas en una fase temprana del desarrollo, antes de la aparición de los síntomas.

Los resultados fueron contundentes: los ratones no tratados desarrollaron convulsiones severas, alteraciones del movimiento y murieron prematuramente. En cambio, los que recibieron la terapia mostraron una reducción drástica o desaparición de los síntomas, una restauración significativa de la función de la proteína ATP1A3 y una supervivencia más del doble respecto al grupo de control. También se registraron mejoras notables en su desempeño motor y cognitivo.

El neurocientífico Markus Terrey, del Laboratorio Jackson, destacó el valor del hallazgo: “Hace cinco años la gente habría pensado que entrar en el cerebro de un organismo vivo y corregir el ADN era ciencia ficción. Hoy sabemos que es posible”. Agregó que uno de los aspectos más destacados del estudio es la permanencia de la corrección genética: “Puedes entrar, corregir la mutación y hacer que las células se mantengan corregidas durante el resto de su vida”.

Uno de los próximos objetivos del equipo es evaluar si esta técnica podría aplicarse en fases más tardías de la enfermedad, una vez que los síntomas ya se han manifestado. “Si podemos demostrar los beneficios en ese momento, eso supondría un nuevo nivel, sería un gran paso adelante”, afirmó Cathleen Lutz, directora del Centro para Enfermedades Raras del JAX.

David Liu, científico del Instituto Broad y creador original de la técnica de prime editing, destacó el impacto del estudio en la medicina genética: “Este estudio es un hito importante para la edición de calidad y uno de los ejemplos más emocionantes de edición genética terapéutica de nuestro equipo. Abre la puerta a que algún día se puedan reparar las causas genéticas subyacentes de muchos trastornos neurológicos que durante mucho tiempo se han considerado intratables”.

Aunque los resultados aún corresponden a un modelo preclínico en animales, el avance refuerza las expectativas de que la edición genética de alta precisión pueda convertirse en una alternativa viable para tratar enfermedades neurológicas hereditarias en humanos.