Una triple arma contra el melanoma

Una estrategia para frenar el crecimiento tumoral es controlar la neoangiogénesis, es decir, la capacidad del cáncer de inducir la proliferación de una red de vasos sanguíneos en el sistema vascular que promueve su propio crecimiento y autodefensa.

El proceso, mediado por la proteína VEGF, se desencadena por la falta de oxígeno debido al hipermetabolismo tumoral. Esta condición, la hipoxia, estimula a las células tumorales a producir VEGF, lo que les permite establecer una red vascular específica y, por lo tanto, recibir más oxígeno. Sin embargo, en comparación con una red fisiológica, esta red es caótica. Por ejemplo, en sus vasos, la presión de salida supera a la de entrada.

Esta "permeabilidad inversa" beneficia al cáncer al bloquear la entrada de la quimioterapia en las células tumorales y promover la metástasis. De hecho, es precisamente aquí donde la investigación intenta abordar el cáncer. Sin embargo, el mecanismo es complejo, y los éxitos parciales iniciales solo se están logrando ahora con una terapia que combina tres fármacos, cada uno de los cuales potencia la acción de los demás y aporta diferentes experiencias y enfoques al problema.

Tras descubrir, hace un cuarto de siglo, que la angiogénesis tumoral es desencadenada por el VEGF , se intentó inhibir este factor para bloquear la capacidad del cáncer de progresar desde su origen. «Sin embargo, los resultados no fueron tan positivos como se esperaba», explica Federico Bussolino , oncólogo de la Universidad de Turín y del Instituto Candiolo del IRCCS, «ya que la reducción de la oxigenación causada por las terapias anti-VEGF es un arma de doble filo: con el tiempo, termina estimulando la selección de células resistentes, portadoras de mutaciones que las vuelven agresivas de nuevo. Además, los fármacos antiangiogénicos no son muy específicos, es decir, son bastante tóxicos incluso para las células sanas”.

Los investigadores intentaron entonces modular la angiosupresión según el estadio del tumor. «Incluso en este caso», especifica Bussolino, «los resultados fueron inferiores a lo esperado, ya que no es fácil calibrar las dosis». Sin embargo, el equipo de Turín está experimentando ahora con otros enfoques capaces de reducir las tasas de recaída del melanoma, un tumor que, por sus características, es ideal para este tipo de investigación.

«En más del 50 % de los casos», continúa Bussolino, «el melanoma cutáneo está causado por una mutación en el oncogén BRAF, que controla la proliferación celular. La investigación ha desarrollado inhibidores específicos de esta enzima-oncogén, que han aumentado la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes, aunque no pueden prevenir la resistencia».

Tras aprovechar este recurso parcial, por fin se vislumbra un avance significativo. «Un estudio preclínico realizado por mi colega Valentina Comunanza, del Instituto Candiolo, ha dado lugar a algunas observaciones que sugieren reconsiderar el uso de agentes antiangiogénicos». Se trata del anticuerpo monoclonal bevacizumab, el mismo que hace 25 años ayudó a esclarecer el papel del VEGF y la angiogénesis en la evolución de los tumores sólidos.

La primera observación se refiere al efecto de amplio espectro entre bevacizumab e inhibidores del oncogén BRAF. Sabíamos que este último controlaba la proliferación tumoral, mientras que el anticuerpo monoclonal normalizaba los vasos sanguíneos tumorales, reoxigenándolos y previniendo la selección de clones tumorales más agresivos. La novedad reside en otro efecto, ya hipotetizado y ahora verificado, del VEGF: no solo es un potente modulador de la angiogénesis, sino que también posee actividad inmunosupresora. Por lo tanto, bevacizumab ayuda a defender el sistema inmunitario de la acción del VEGF, estimulando la aparición de macrófagos antitumorales. Al mismo tiempo, junto con el anticuerpo anti-BRAF, activa la inmunidad innata y adaptativa y prepara el tumor para recibir inmunoterapia.

Para aumentar aún más la eficacia del tratamiento antimelanoma, se ha añadido un tercer ingrediente a la combinación "anti-BRAF + bevacizumab": los anticuerpos monoclonales anti-PD1, que moderan la actividad de las proteínas de punto de control, las cuales ralentizan la respuesta inmunitaria a las células tumorales. Bussolino confirma que el inhibidor de BRAF, el bevacizumab y el inhibidor de punto de control también se potencian mutuamente. "Su combinación proporciona un efecto antitumoral más potente y prolongado, logra la erradicación en el 50 % de los casos y establece una memoria inmunológica que ayuda a prevenir las recaídas".

Este nuevo enfoque terapéutico, actualmente en fase preclínica, podría ser útil para los melanomas caracterizados por una alta producción de VEGF, que representa aproximadamente el 8% de este tipo de tumor. No será una victoria definitiva, pero las batallas se ganan así, batalla tras batalla.