Chaves para o maior evento de oncologia do mundo: cavalos de Troia e um exame de sangue para orientar o futuro de um paciente.

Quinze anos se passaram desde aquela edição icônica do congresso da Sociedade Americana de Pesquisa do Câncer (ASCO), onde a oncologia global abriu as portas para uma imunoterapia revolucionária: um medicamento (ipilimumabe) conseguiu melhorar a sobrevida no melanoma metastático e reverter o prognóstico de um grupo de pacientes que até então era dado como morto. A ciência conseguiu estimular o próprio sistema imunológico a combater as células tumorais e entrou em uma nova era na luta contra o câncer. Foi o ponto de partida de uma revolução que ainda está em andamento e, como demonstrado neste fim de semana em uma nova edição da ASCO, está longe de ter atingido seu auge . A medicina personalizada é rainha, e a imunoterapia é um dos grandes aríetes contra o câncer.

O mais recente grande evento global de oncologia deixou claro que a estratégia de energizar o exército de defesa do corpo para combater células malignas ainda tem um longo caminho a percorrer. Isso é especialmente verdadeiro em combinação com outros tratamentos, em estágios iniciais da doença ou pelo refinamento crescente do perfil de pacientes que serão beneficiados. "O que estamos observando é que a aplicação da inovação de terapias direcionadas e imunoterapia em estágios iniciais nos permite curar mais pacientes", afirma Ernest Nadal, Diretor de Pesquisa do Instituto Catalão de Oncologia, em Chicago (onde a ASCO está sendo realizada).

Os oncologistas estão empenhados em otimizar cada vez mais os tratamentos de imunoterapia já estabelecidos, que atualmente funcionam apenas em cerca de 25% dos pacientes com câncer, ao mesmo tempo em que utilizam sua engenhosidade para desenvolver novas estratégias de penetração em tumores resistentes. Nesse sentido, novos estudos corroboram o potencial dos chamados cavalos de Troia , que transportam medicamentos para células malignas; ou de medicamentos biespecíficos , que apresentam tanto linfócitos quanto células tumorais para facilitar sua destruição.

Estas são algumas das principais conclusões da conferência científica mais importante em oncologia:

Progresso em tumores de pulmão com prognóstico ruim

Apesar dos avanços em alguns tipos de câncer de pulmão, outros ainda apresentam poucas opções. O câncer de pulmão de pequenas células é o tipo mais agressivo , representando 15% dos casos. Está quase sempre associado ao tabagismo, é detectado em estágios avançados e é muito difícil de tratar. A taxa de sobrevida mediana é inferior a 13 meses, e o número de pacientes que sobrevivem a longo prazo é inferior a 10%.

Ontem, segunda-feira, uma equipe liderada por Luis Paz-Ares, chefe do Departamento de Oncologia Clínica do Hospital 12 de Octubre de Madri, apresentou os resultados de um estudo de Fase III em Chicago que oferece uma opção terapêutica para esses pacientes. No estudo, envolvendo 660 pacientes, os pacientes receberam terapia inicial padrão e, em seguida, se respondessem, recebiam terapia de manutenção para prolongar a sobrevida. O estudo IMforte comparou um grupo que recebeu atezolizumabe, um imunoterápico, com outro que, além do atezolizumabe, recebeu lurbinectedina, um produto criado a partir de um organismo marinho que se alimenta de plâncton e detritos.

"A lurbinectedina aumenta a eficácia da imunoterapia porque é capaz de induzir um contexto imunológico mais responsivo; o tumor se torna mais imunogênico e responde melhor à imunoterapia", explica Paz-Ares. Essa combinação como terapia de manutenção reduziu o risco de morte em 27% ao longo dos 15 meses de acompanhamento do estudo. "De cada quatro mortes, previne-se uma, e com um acompanhamento de longo prazo, poderemos verificar se há cura", observa o líder do estudo, publicado na revista The Lancet. e foi financiado pela empresa farmacêutica Roche.

Ernest Nadal, que não participou desta pesquisa, acredita que estudos como este são "super-relevantes" porque visam um tipo de tumor com prognóstico muito ruim e poucas alternativas terapêuticas. O pesquisador, aliás, observa que outro estudo também foi apresentado neste subgrupo de câncer de pulmão, no qual um medicamento biespecífico é adicionado à quimioterapia tradicional, o que aproxima os linfócitos das células tumorais e os ativa para matar essas células malignas.

CAR-Ts estão encontrando seu lugar em tumores sólidos

Dentro dessa revolução nas imunoterapias, uma delas mudou o prognóstico de alguns tumores hematológicos: a terapia com células CAR-T, que consiste em extrair linfócitos T do paciente — um tipo de célula imune responsável pela defesa do corpo —, modificá-los em laboratório para torná-los mais eficazes e devolvê-los ao paciente para que possam combater melhor o tumor. Nesta ASCO, foram observadas tentativas de ir além do câncer hematológico e cruzar a fronteira pendente para os tumores sólidos.

Um estudo de fase 2 apresentado no congresso e publicado em A revista Lancet revelou que pacientes com um tipo de câncer gástrico tratados com terapia CAR-T viveram, em média, 40% mais do que aqueles tratados com a abordagem terapêutica tradicional para esses casos: quase oito meses, em comparação com 5,5 meses para pessoas que receberam tratamento padrão. Outro estudo de fase 1 apresentado na ASCO também apresentou resultados "encorajadores", segundo seus autores, em glioblastoma , um tumor cerebral com prognóstico muito ruim.

Elena Garralda, diretora da Unidade de Pesquisa em Terapia Molecular do Câncer do Instituto de Oncologia Vall d'Hebron (VHIO), que não participou de nenhum desses estudos, resume a complexidade da transferência de células CAR-T para tumores sólidos: “Encontrar um antígeno [um chamariz na superfície do tumor que o sistema imunológico usa para identificar células malignas] é mais difícil porque os tumores sólidos são mais heterogêneos e também há menos antígenos encontrados apenas em células malignas”.

Biópsia líquida orienta o futuro dos pacientes com câncer

A ciência avançou na detecção de impressões digitais moleculares — biomarcadores — que fornecem uma riqueza de informações sobre tumores e até permitem a tomada de decisões antecipadas sobre tratamento ou prognóstico de pacientes. "O diagnóstico molecular do câncer é outra área emergente, e ter um maior conhecimento molecular dos tumores nos ajudará a selecionar melhor os tratamentos e os pacientes. O que esta conferência demonstra é que o mundo do diagnóstico molecular está começando a se fundir com o mundo da terapia", resume Aleix Prat, chefe de Oncologia do Hospital Clínic de Barcelona.

Um exemplo disso, explica o médico, é o estudo SERENA-6, apresentado no congresso e publicado no The New England Journal of Medicine. Neste estudo, cientistas testaram a biópsia líquida — uma técnica que detecta traços biológicos do tumor no sangue — em pacientes com um tipo de câncer de mama metastático para detectar e tratar a resistência ao tratamento antes que a doença progredisse.

O estudo acompanhou pacientes com câncer de mama avançado com receptor hormonal positivo. Essas pacientes recebem inicialmente tratamentos hormonais, como inibidores da aromatase, até que parem de funcionar e o próximo passo seja decidido. Normalmente, essa decisão é tomada com técnicas de diagnóstico por imagem, mas neste estudo, foi realizada com uma biópsia líquida. "A imagem é um instantâneo do que aconteceu há muito tempo, e o sangue é um instantâneo do que está acontecendo agora, e essa é uma mudança conceitual muito importante", diz Emilio Alba, chefe do Serviço de Oncologia Médica do Hospital Clínico Universitário Virgen de la Victoria, em Málaga, um dos hospitais que, sob a liderança de Javier Pascual, participaram do estudo.

A biópsia foi usada para identificar mutações que causam resistência aos tratamentos hormonais antes que fossem visíveis nos exames de imagem. A troca do inibidor da aromatase pelo camizestranto, um medicamento oral que supera a resistência, reduziu o risco de progressão da doença ou morte em 56%, mas o estudo foi apresentado muito cedo para saber se isso se traduzirá em melhora da sobrevida global.

“A biópsia líquida nos fornece informações para mudar o tratamento antes que o paciente progrida. Ela nos permite avançar”, explica Prat, que não participou do estudo. Nadal também descreve esta pesquisa como “disruptiva”: “Em vez de esperar a doença progredir radiologicamente, monitoramos o paciente com uma biópsia líquida e mudamos o tratamento com base nas informações fornecidas pelo sangue, não pela tomografia computadorizada. A biópsia líquida economiza tempo”, diz ele.

'Cavalos de Tróia' ​​e outras terapias avançadas para conter o câncer

Elena Garralda, diretora da Unidade de Pesquisa em Terapia Molecular do Câncer do Instituto de Oncologia Vall d'Hebron (VHIO), relembra o ano de 2010, ano da explosão da imunoterapia: "Foi a primeira revolução, porque entendemos a capacidade da imunoterapia de gerar respostas duradouras. Agora, estamos tentando expandir esse benefício, porque todos os tumores tendem, de uma forma ou de outra, a escapar do sistema imunológico, mas só encontramos uma maneira de reverter essa evasão em uma pequena porcentagem de pacientes", acrescenta. Garralda afirma que a ASCO deste ano se aprofundou no desenvolvimento de novas tecnologias , como medicamentos biespecíficos ou imunoconjugados, que são aqueles promissores cavalos de Troia .

Entre os novos tratamentos para diferentes tipos de câncer de mama apresentados na ASCO, uma das tendências é justamente a aplicação de cavalos de Troia em estágios iniciais da doença — uma combinação de medicamentos direcionados que administra um potente quimioterápico no local desejado para destruir o tumor. "Precisamos começar a pensar que, quando o câncer de mama metastatizar, os cavalos de Troia serão os tratamentos posicionados primeiro", afirma Javier Cortés, diretor do Centro Internacional de Câncer de Mama (IBCC) em Barcelona, ​​de Chicago.

Um dos ensaios clínicos que apresentou resultados para esse tipo de medicamento foi o Destiny-Breast09. O estudo avaliou a combinação do conjugado trastuzumabe-deruxtecano com pertuzumabe, um inibidor da proteína Her2, que causa crescimento tumoral acelerado. A combinação do conjugado com pertuzumabe reduziu o risco de progressão da doença ou morte em 44% em comparação com o tratamento padrão atual.

Outra apresentação que utiliza uma ferramenta semelhante é o estudo Ascent-04. Este ensaio clínico testou a combinação de sacituzumabe e govitecano, um cavalo de Troia com mecanismo semelhante, e pembrolizumabe, um imunoterápico, como tratamento de primeira linha em pacientes com câncer de mama triplo-negativo avançado com expressão de PD-L1. O estudo demonstrou uma redução de 35% no risco de progressão ou morte em comparação com quimioterapia padrão mais pembrolizumabe.

Ernest Nadal sugere que a quimioterapia direcionada ao tumor, utilizando essas estratégias, "permite doses mais altas de quimioterapia localizada, o que explica a maior eficácia em alguns tumores", mas também esclarece que "uma eficácia esmagadora nem sempre é alcançada". O médico também destaca o surgimento de terapias biespecíficas e triespecíficas, que apresentam ao linfócito um ou mais marcadores tumorais. "Estão em andamento novas formas mais avançadas de imunoterapia direcionadas a múltiplos antígenos tumorais."