Начиная с 50 лет некоторые стволовые клетки берут под контроль кровь, из-за чего она теряет разнообразие, и мы становимся более подверженными болезням.

В ходе долгой гонки за старением некоторые клоны стволовых клеток в нашем организме берут на себя контроль за выработкой крови, в то время как другие исчезают или остаются в качестве остаточных веществ. Конкуренция между стволовыми клетками приводит к тому, что наша кровеносная система меняется и ухудшается с возрастом, мы теряем разнообразие и становимся более уязвимыми к болезням.

Новое испанское исследование, опубликованное сегодня в журнале Nature, проведенное учеными из Института исследований в области биомедицины (IRB Barcelona) и Центра геномной регуляции (CRG), объясняет, как у людей и мышей возраст формирует нашу кровеносную систему, как несколько стволовых клеток превосходят своих соседей в этом процессе и берут под контроль выработку крови, что приводит к снижению разнообразия стволовых клеток и преобладанию тех, которые связаны с хроническим воспалением.

«Утрата разнообразия, происходящая с возрастом, коррелирует с негативными последствиями», — объясняет исследователь Ларс Велтен , руководитель группы CRG в Барселоне, который был одним из руководителей исследования. Главный вклад исследования, который, как подчеркивают авторы, «изменит учебники», заключается в том, что эти изменения в крови можно обнаружить с 50 лет, а с 60 лет они становятся «универсальными», то есть их испытывает каждый человек.

Это открытие открывает путь к разработке новых стратегий выявления ранних признаков нездорового старения задолго до появления симптомов, что поможет предотвратить заболевания, связанные со старением и кровью, такие как миелоидный лейкоз, сердечно-сосудистые заболевания или иммунные нарушения . Это также открывает путь к разработке потенциальных методов лечения, позволяющих замедлить старение людей — области, которая традиционно фокусировалась на животных моделях.

«Наши стволовые клетки крови борются за выживание. В молодости эта конкуренция создает богатую и разнообразную экосистему , но в старости часть ее полностью исчезает. Несколько стволовых клеток берут верх и работают вдвое усерднее, чтобы компенсировать это, уменьшая разнообразие и ослабляя устойчивость кровеносной системы. Различные стволовые клетки могут реагировать на разные стрессы, поэтому преобладание нескольких клонов делает всю систему более хрупкой. «Чем больше разнообразия в системе, тем легче ей реагировать на изменения», — объясняет Велтен.

У молодых людей насчитывается от 50 000 до 200 000 активных стволовых клеток крови , которые ежедневно производят от 100 до 200 миллиардов новых клеток. По словам авторов исследования, отследить происхождение каждой из них до исходной стволовой клетки до сих пор было возможно только на животных моделях, для чего ДНК должна быть генетически модифицирована, что «невозможно и неэтично для людей».

Поэтому команда обратилась к эпимутациям : изменениям в химических метках (метилированиях), которые прикрепляются к ДНК и сообщают клетке, какие гены активировать или подавлять. Когда стволовая клетка делится, эти метки копируются на дочерние клетки, оставляя постоянный «штрихкод», который исследователи могут прочитать, чтобы восстановить генеалогическое древо клетки.

«Наши клетки несут в себе генетические изменения, которые в совокупности делают нас уникальными личностями. Но внутри каждого человека мы также несем мозаику генетических и эпигенетических изменений. Эти изменения наследуются в пределах каждого семейства клеток, которые, хотя и выполняют разные функции, имеют общие характеристики, связывающие их с общей предковой стволовой клеткой. «Наконец-то нам удалось построить эпигенетическое генеалогическое древо, прочитав информацию, записанную непосредственно в ДНК каждой клетки», — говорит Алехо Родригес-Фратичелли, научный сотрудник ICREA в IRB Barcelona и соавтор исследования.

«Этот новый инструмент позволяет нам узнать фамилию клетки, ее тип, расширилась ли она и что она делает», — отмечает исследователь. «Если мы поймем, почему некоторые клеточные линии расширяются, а другие нет, мы сможем предотвратить это расширение в будущем или сделать расширение некоторых клонов более равномерным, что может улучшить продолжительность здоровой жизни», — объясняет Родригес-Фратичелли.

Чтобы решить эту проблему, исследователи разработали технологию под названием «EPI-Clone» , которая считывает штрихкоды метилирования в каждой клетке. «Метилирование ДНК работает как двоичный код: каждый участок генома либо метилирован, либо нет, как 1 или 0», — объясняет Михаэль Шерер, биоинформатик и один из первых авторов статьи в CRG, а ныне руководитель группы в Немецком центре исследований рака (DKFZ). «Эта простая информация о включении-выключении может быть преобразована в естественный штрихкод, который каждая стволовая клетка передает своим потомкам. Пять лет назад я бы не поверил, что это возможно при разрешении одной клетки, в десятках тысяч клеток. «Это был огромный скачок вперед в технологиях», — добавляет он.

В молодой крови тысячи различных стволовых клеток формируют богатый и разнообразный набор эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Однако «EPI-Clone» показал, что у старых мышей до 70% стволовых клеток крови принадлежали всего нескольким десяткам крупных клонов . Аналогичная ситуация наблюдается и у людей. Исследование показало, что начиная с 50 лет многие стволовые клетки крови начинают исчезать, а на смену им приходят более крупные клоны. Начиная с 60 лет изменения становятся еще более выраженными.

«Переход от многообразия к доминированию немногих не случаен, а следует закономерности», — отмечает доктор Индранил Сингх , соавтор и исследователь IRB Barcelona, ​​ныне работающий в Институте Брода Гарварда и Массачусетском технологическом институте. «В 50 лет это уже можно увидеть, а после 60 это кажется почти неизбежным».

Исследование также показало, что некоторые крупные клоны содержали мутации, связанные с клональным гемопоэзом — процессом, при котором некоторые стволовые клетки крови приобретают мутации, которые позволяют им расти и размножаться быстрее, чем другие. Это явление становится более распространенным с возрастом и, как было показано, увеличивает риск сердечных заболеваний, инсульта и лейкемии . Однако многие из доминирующих клонов, идентифицированных с помощью EPI-Clone, не имели известных мутаций, что позволяет предположить, что клональная экспансия является общей чертой старения крови, а не только признаком риска рака. «Исследования, которые проводились до сих пор, основывались на мутациях, локализованных в генах рака, которые известны как «предраковые»; «Однако наша работа показывает, что этот процесс универсален, по крайней мере, в крови», — подчеркивают авторы исследования.

«Это означает», — добавляют они, — «что в будущем врачи смогут оценивать само клональное поведение для раннего выявления, что даст им возможность отслеживать, как стареет пул стволовых клеток крови человека за годы до развития какого-либо заболевания». Людям с более быстрой потерей разнообразия или быстрым распространением клонов риска можно было бы назначить профилактическую помощь.

Исследование также показало, что как у людей, так и у старых мышей многие доминирующие клоны демонстрируют предпочтение к производству миелоидных клеток . Это иммунные клетки, связанные с хроническим воспалением. Предыдущие исследования на мышах показали, что выборочное удаление миелоидно-смещенных стволовых клеток может увеличить выработку лимфоцитов, борющихся с инфекциями, и улучшить иммунный ответ.

Однако для изучения методов лечения старения у людей исследователям сначала придется определить, какие клоны являются проблемными, что, по их признанию, «до сих пор было невозможно» и недоступно с помощью их методики.

«Мы лишь продемонстрировали, что возможно», — заключает Родригес-Фратичелли . «Теперь наша цель — усовершенствовать EPI-Clone, чтобы он мог стимулировать клинические исследования». В этом смысле одной из актуальных задач является снижение стоимости метода, чтобы его можно было использовать для скрининга населения и защиты населения от заболеваний, связанных со старением. «Сегодня стоимость составляет около 5000 евро на пациента», — отмечают исследователи, и они считают, что вполне возможно, что в течение десяти лет все, что они открыли, попадет в клинику.

Исследование получило финансирование от Испанской ассоциации по борьбе с раком , CRIS against cancer, Европейского исследовательского совета (ERC), Европейской гематологической ассоциации , Фонда La Caixa , Министерства науки и технологий Испании и Женералитата Каталонии .