El mayor atlas de la diversidad genética: 11 millones de letras hacen que cada persona sea única

“Hoy desvelamos el lenguaje con el que Dios creó la vida”, dijo hace 25 años el presidente de Estados Unidos desde la Casa Blanca. El demócrata Bill Clinton anunciaba la obtención del primer borrador del genoma humano, un hito histórico que iba a “revolucionar” el diagnóstico y tratamiento de prácticamente todas las enfermedades conocidas. Un cuarto de siglo después, los científicos siguen intentando comprender ese lenguaje, que es muchísimo más complejo de lo que se pensaba.

Este miércoles se presenta el mayor mapa de la variabilidad humana a nivel genómico. El estudio desvela una nueva capa de diversidad en el código genético que hace que cada persona sea tres veces más distinta de otra cualquiera de lo que se pensaba.

El avance se basa en el estudio del genoma completo de 1.019 personas de 26 poblaciones en cinco continentes, lo que supone un récord de amplitud y diversidad, pues los primeros genomas se hicieron solo con ADN de personas blancas occidentales. Un segundo trabajo ha leído el genoma completo de 65 personas a un nivel de profundidad sin precedentes. Ambos trabajos se publican hoy en Nature, referente de la mejor ciencia mundial.

Estos estudios aportan “una referencia sin precedentes de la variación genética que cada persona hereda de sus padres”, y que determina nuestro aspecto físico, intelecto y personalidad, resume el biólogo computacional Bernardo Rodríguez-Martín, coautor de uno de los estudios. Los datos son “un paso de gigante” en el diagnóstico y comprensión de enfermedades raras, pero también del cáncer y otras dolencias mucho más frecuentes, resalta el investigador del Centro de Regulación Genómica (CRG), en Barcelona.

Hasta hace pocos años, la tecnología solo permitía leer fragmentos cortos del genoma, de unas 50 letras químicas de ADN (el genoma completo está compuesto por 3.000 millones). Estos nuevos estudios aplican tecnologías de secuenciación larga para analizar “variantes estructurales”, cada una con decenas de miles de letras. Los trabajos han identificado 167.000 variantes estructurales, la mitad completamente desconocidas hasta ahora. Tres de cada cinco de ellas son raras, es decir, se producen en grupos reducidos de personas, aunque pueden ser claves para su salud.

Una persona y otra se diferencian en unas 25.000 variantes estructurales, que equivalen a unas 7,5 millones de letras químicas de ADN. Esto triplica la variación conocida hasta ahora, que contemplaba solo secuencias cortas, una A por una C, por ejemplo. En total, hay al menos 11 millones de letras químicas que hacen que cada persona sea única genéticamente.

El cambio de una sola letra en la secuencia completa del genoma es una causa frecuente de alguna de los miles de enfermedades raras conocidas, que en términos globales afectan a millones de personas en todo el mundo. Rodríguez-Marín cree que el estudio de variaciones estructurales entre personas puede desvelar causas ocultas de otras enfermedades raras. Su equipo ha diseñado una nueva herramienta para cribar decenas de miles de variantes específicas de un paciente y reducir el número de posibles responsables de su enfermedad a unos 200, lo que facilita el diagnóstico. Este tipo de análisis ya se usa en el Hospital Sant Joan de Déu, en Barcelona.

Nuestro genoma está plagado de secuencias repetidas hasta la locura que suponen hasta el 60% de todo el código genético. Los responsables son los llamados “genes saltarines” que se copian una y otra vez, algunos miles de veces, como virus que nunca abandonan el genoma. El nuevo estudio desvela que algunos de estos fragmentos, conocidos como L1, son capaces de regular el funcionamiento de los genes en su propio beneficio. “Se han encontrado miles de copias de estos elementos en tumores de colon, pulmón o esófago”, explica Rodríguez-Marín. Algunos de estos saltos pueden desactivar genes esenciales para suprimir el cáncer del organismo. Hasta hace solo unos años estos tramos repetitivos se consideraban ADN basura sin mayor interés.

El segundo trabajo, dirigido por investigadores del Laboratorio Europeo de Biología Molecular, en Alemania, ha leído el genoma prácticamente completo de 65 personas a un nivel de detalle sin precedentes. Esto significa que se ha leído el 99% del código genético de cada uno de los participantes, pero también que se ha cubierto el 92% de todos los “huecos” que quedaban por leer, destaca Jan Korbel, coautor del trabajo. “La mayoría de genomas humanos obtenidos hasta la fecha tenían espacios en blanco, porque no se podía leer su secuencia genética debido a que contenía muchas secuencias repetitivas, la complejidad estructural y las limitaciones tecnológicas”, añade. Uno de los hitos de este estudio ha sido leer los centrómeros, el cuello que une las dos partes de los 23 cromosomas humanos, donde los errores pueden desencadenar enfermedades autoinmunes y cáncer.

Los estudios publicados este miércoles, firmados por un centenar de científicos de siete países, también son claves para el proyecto pangenoma humano impulsado por los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos para compendiar toda la variabilidad genética humana, y que actualmente está compuesto por genomas de 200 personas de diferentes orígenes.

La bióloga Bárbara Hernando, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, alaba los dos estudios, en concreto por sus posibles aplicaciones a la comprensión del cáncer. Este tipo de variaciones estructurales heredadas “contribuyen al 6% de algunos tumores sólidos infantiles, por lo que tienen una crucial importancia”, destaca. “Además, tenemos muchos casos de cáncer hereditario sin causa conocida. Es posible que muchos de ellos se deban a este tipo de variantes, que las tecnologías de secuenciación corta que aún abundan en la clínica no son capaces de detectar”, resalta. La misma tecnología puede usarse para explorar mutaciones espontáneas surgidas en vida, como por ejemplo las aberraciones genómicas que potencian los tumores más agresivos.

La investigadora también destaca la inclusión de poblaciones más diversas. “El origen étnico es clave para la susceptibilidad al cáncer y su pronóstico. Por ejemplo, las personas de origen africano tienden a sufrir tumores de próstata mucho más agresivos que se deben a variantes heredadas. Incluir el análisis de estas variantes estructurales en la clínica puede mejorar significativamente los tratamientos de cáncer, especialmente en poblaciones no europeas que hasta ahora han sido poco atenidas”, añade.

Álvaro Rada, del Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria, resalta la importancia general de esta nueva relectura del genoma humano. “Hasta ahora no teníamos un catálogo completo de variaciones estructurales con el que saber cómo de diverso es el genoma humano. El gran avance de estos trabajos es aportar un repertorio de estas variaciones en diferentes poblaciones que nos va a ayudar a entender si un paciente tiene alguna variante patológica o no”, destaca. Rada detalla el impacto brutal de esta tecnología. “Este nuevo mapa será fundamental para entender mejor el riesgo genético de sufrir alguna de las múltiples enfermedades no infecciosas, como las cardiovasculares, la diabetes, la obesidad o el alzhéimer”.

Rodríguez-Marín tenía 12 años cuando Clinton anunció el primer borrador del genoma humano, y es mucho más consciente de la creciente complejidad a la que se enfrenta. “Estoy de acuerdo en que el genoma es lenguaje de la vida, aunque como científico creo que no hay ninguna evidencia que respalde que fue escrito por un Dios creador”, explica. “Por otro lado, es una afirmación muy antropocéntrica pensar que decodificando el genoma humano entenderemos el lenguaje de la vida. Cada especie tiene su propio genoma fruto de evolución darwiniana”.