Des scientifiques ont réussi à corriger des mutations nocives dans l’ADN mitochondrial grâce à l’édition génétique.

Des chercheurs néerlandais ont réussi à modifier des mutations nocives de l'ADN mitochondrial grâce à un outil génétique appelé éditeur de bases. Les résultats, publiés le 24 juin dans la revue en libre accès PLOS Biology, offrent un nouvel espoir aux personnes atteintes de maladies génétiques rares.

Les mitochondries, souvent appelées « centrales énergétiques » de la cellule, possèdent leur propre ADN. Les mutations de cet ADN mitochondrial peuvent entraîner un large éventail de maladies héréditaires maternelles , de cancers et de pathologies liées au vieillissement. Si le développement de la technologie CRISPR a offert aux scientifiques de nouvelles méthodes pour corriger les mutations de l'ADN nucléaire, ce système ne peut pas traverser efficacement la membrane mitochondriale et atteindre l'ADN mitochondrial.

Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont utilisé un outil appelé éditeur de bases , plus précisément un DdCBE (éditeur de bases de cytosine dérivé de la toxine A de l'ADN désaminase double brin). Cet outil permet aux scientifiques de modifier une seule lettre du code ADN sans le modifier, et il fonctionne sur l'ADN mitochondrial.

L'équipe a démontré qu'elle pouvait générer et corriger efficacement en laboratoire des mutations de l'ADN mitochondrial dans plusieurs types de cellules associées à des maladies. Elle a d'abord modifié des cellules hépatiques pour qu'elles portent une mutation mitochondriale affectant la production d'énergie. Elle a ensuite démontré qu'elle pouvait corriger une autre mutation dans les cellules cutanées d'un patient atteint du syndrome de Gitelman, une maladie mitochondriale, rétablissant ainsi les signes clés d'une fonction mitochondriale saine.

Afin de faciliter l'utilisation clinique de la thérapie, les chercheurs ont également testé l'efficacité de l'administration des éditeurs de bases mitochondriales sous forme d'ARNm , plutôt que d'ADN, et au sein de nanoparticules lipidiques. Ils ont montré que ces approches sont plus efficaces et moins toxiques pour les cellules que les méthodes plus anciennes, comme les plasmides d'ADN. Les modifications étaient particulièrement spécifiques, avec des modifications hors cible minimes détectées dans l'ADN nucléaire et de multiples modifications dans l'ADN mitochondrial.

« Le potentiel de l'édition des bases mitochondriales pour la modélisation des maladies et les interventions thérapeutiques potentielles en fait une voie prometteuse pour la recherche et le développement futurs en médecine mitochondriale », déclarent les auteurs, ajoutant : « Les patients atteints de maladies mitochondriales ont longtemps été exclus de la révolution CRISPR , mais récemment, une technologie est devenue disponible qui nous permet enfin de réparer les mutations mitochondriales. Dans notre étude, nous avons utilisé cette technologie sur des organoïdes hépatiques humains pour générer un modèle de maladie mitochondriale. Nous avons employé une technique de qualité clinique pour réparer une mutation dans l'ADN mitochondrial de cellules dérivées de patients. »

« S'appuyant sur les développements antérieurs de technologies alternatives à CRISPR pour l'édition précise de l'ADN mitochondrial, les auteurs de cette étude ont démontré pour la première fois l'utilité de ces outils dans des organoïdes (cultures cellulaires tridimensionnelles), ce qui peut fournir des informations essentielles dans les études précliniques. De plus, les auteurs ont corrigé une mutation de l'ADN mitochondrial dans des cellules dérivées de patients, une stratégie explorée dans d'autres études, mais qui démontre une fois de plus le potentiel thérapeutique des éditeurs de bases d'ADN mitochondrial . Enfin, les auteurs ont exploré l'axe translationnel de leur recherche en démontrant pour la première fois l'introduction de ces éditeurs dans des nanoparticules lipidiques, une stratégie prometteuse pour le transfert thérapeutique de ces outils », a expliqué à SMC Espagne Santiago Restrepo Castillo, chercheur postdoctoral à l'Université du Texas à Austin (États-Unis).

Selon lui, cette étude « représente une preuve de concept prometteuse, qui sera complétée par de nouvelles avancées et applications des éditeurs d'ADN mitochondrial dans les nanoparticules lipidiques, notamment pour le développement de thérapies géniques personnalisées utilisant des organoïdes dérivés de patients présentant différentes mutations mitochondriales. »

Dans le même ordre d'idées, Lluís Montoliu, chercheur au CNB-CSIC et au CIBERER-ISCIII, estime, dans des déclarations à SMC Espagne, que ce travail est « certainement pertinent, car il ouvre la porte au traitement de maladies mitochondriales congénitales extrêmement graves , jusqu'à présent incurables, grâce à l'utilisation combinée de diverses technologies de pointe ».