Генетические мутации, вызывающие крайне редкое неврологическое заболевание, исправляются у мышей путем редактирования ДНК.

Группа ученых из США успешно исправила генетические мутации, ответственные за альтернирующую гемиплегию детского возраста (AIH), крайне редкое неврологическое заболевание, используя передовую технологию редактирования генов, примененную непосредственно к мозгу мышей.

Результаты исследования, опубликованные в журнале Cell, показывают, что однократная инъекция, сделанная вскоре после рождения, способна обратить вспять тяжелые симптомы, улучшить двигательные и когнитивные функции, а также удвоить продолжительность жизни подвергнутых лечению животных.

Работа, являющаяся результатом сотрудничества Лаборатории Джексона (JAX), Института Брода Массачусетского технологического института и Гарварда и некоммерческой организации RARE Hope, представляет собой важную веху в исследованиях генной терапии неврологических заболеваний, ранее считавшихся неизлечимыми.

Исследователи использовали технологию редактирования генов, называемую первичным редактированием, которая позволяет модифицировать отдельные буквы ДНК с высокой точностью, не разрезая двойную спираль, как это происходит в случае с более известными методами, такими как CRISPR.

Альтернирующая гемиплегия детского возраста — серьёзное неврологическое заболевание, которое проявляется в первые годы жизни и характеризуется повторяющимися эпизодами паралича, которые могут длиться от нескольких минут до нескольких дней. Эти приступы могут также сопровождаться судорогами, дистонией (мышечной ригидностью), задержкой развития и когнитивными нарушениями.

В тяжёлых случаях это может привести к внезапной смерти. В настоящее время это заболевание неизлечимо, а существующие методы лечения ограниченно эффективны в контроле симптомов.

Большинство случаев связано с мутациями в гене ATP1A3 , кодирующем белок, необходимый для нормального функционирования нейронов. Эти мутации нарушают ионный баланс в клетках мозга, вызывая описанные симптомы. Эффективная коррекция этого гена долгие годы считалась сложной научной задачей из-за сложности генетической модификации клеток мозга без их повреждения.

В данном исследовании учёные поставили перед собой задачу разработать метод вмешательства, позволяющий одновременно исправить пять различных мутаций в гене ATP1A3, включая четыре наиболее распространённых варианта у пациентов с АИГ. Эта стратегия существенно отличается от большинства терапевтических исследований в области редактирования генов, которые обычно фокусируются на одной конкретной мутации.

Команда начала с тестирования метода на культурах человеческих клеток, полученных от пациентов с АИГ. Качественное редактирование оказалось высокоэффективным, исправив до 90% обработанных клеток. Затем эксперимент был перенесён на мышей, генетически модифицированных с мутациями, эквивалентными человеческим.

Для внедрения системы редактирования в мозг животных они использовали безвредный вирусный вектор AAV9 (аденоассоциированный вирус типа 9), широко используемый в испытаниях генной терапии. Инъекция была сделана непосредственно в мозг вскоре после рождения, что позволило охватить большое количество нейронов на ранней стадии развития, до появления симптомов.

Результаты оказались ошеломляющими: у мышей, не получавших лечения, развились тяжёлые судороги, двигательные нарушения и преждевременная смерть. В отличие от этого, у мышей, получавших терапию, наблюдалось резкое уменьшение или исчезновение симптомов, значительное восстановление функции белка ATP1A3 и более чем вдвое более высокая выживаемость по сравнению с контрольной группой. Также были зафиксированы значительные улучшения двигательных и когнитивных функций.

Нейробиолог Маркус Терри из лаборатории Джексона подчеркнул ценность открытия: «Пять лет назад люди могли бы подумать, что проникновение в мозг живого организма и исправление ДНК — это научная фантастика. Сегодня мы знаем, что это возможно». Он добавил, что одним из главных достижений исследования является перманентность генетической коррекции: «Можно войти, исправить мутацию, и клетки останутся скорректированными на всю оставшуюся жизнь».

Одна из следующих целей команды — оценить, можно ли применять эту методику на поздних стадиях заболевания, когда симптомы уже проявились. «Если мы сможем продемонстрировать преимущества на этом этапе, это будет новый уровень, огромный шаг вперёд», — сказала Кэтлин Лутц, директор Центра редких заболеваний в JAX.

Дэвид Лю, учёный Института Брода и создатель метода первичного редактирования, подчеркнул влияние исследования на генетическую медицину: «Это исследование — важная веха в области первичного редактирования и один из самых впечатляющих примеров терапевтического редактирования генов, разработанных нашей командой. Оно открывает путь к тому, что в будущем мы сможем устранить генетические причины многих неврологических расстройств, которые долгое время считались неизлечимыми».

Хотя результаты пока получены на доклинической модели животных, этот прорыв усиливает ожидания того, что высокоточное редактирование генов может стать жизнеспособной альтернативой для лечения наследственных неврологических заболеваний у людей.

*Этот контент был переписан с помощью искусственного интеллекта на основе информации EFE и проверен журналистом и редактором.